1. Ein zugelassenes Arzneimittel kann grundsätzlich nicht zu Lasten der Krankenversicherung in einem Anwendungsgebiet verordnet werden, auf das sich die Zulassung nicht erstreckt (insoweit Aufgabe von BSG vom 5.7.1995 - 1 RK 6/95 = BSGE 76, 194 = SozR 3-2500 § 27 Nr 5).

2. Davon kann ausnahmsweise abgewichen werden, wenn es bei einer schweren Krankheit keine Behandlungsalternative gibt und nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis die begründete Aussicht besteht, dass mit dem Medikament ein Behandlungserfolg erzielt werden kann.

1	Der bei der Beklagten krankenversicherte Kläger leidet an Multipler  Sklerose (Encephalomyelitis disseminata), einer primär entzündlichen  Erkrankung des zentralen Nervensystems, die zu einer Degeneration von  Nervengewebe in Gehirn und Rückenmark führt. Die Ursache der Krankheit ist  unbekannt; vermutet werden autoaggressive Immunreaktionen, bei denen  möglicherweise virale Einflüsse ein Rolle spielen. Die Multiple Sklerose  äußert sich in zerebralen und spinalen Symptomatiken, insbesondere  spastischen Lähmungen und einer Störung der Koordination von  Bewegungsabläufen (zerebellare Ataxie). Es wird zwischen einem schubförmigen  und einem chronisch progredienten Krankheitsverlauf unterschieden. Beim  Kläger gehen die behandelnden Ärzte von einer seit Krankheitsbeginn im Jahr  1987 kontinuierlich fortschreitenden Entwicklung (primär  chronisch-progrediente Verlaufsform) aus.
2	Seit September 1997 wird der Kläger unter anderem durch intravenöse Gabe von  Immunglobulinen behandelt. Seine Ärzte erhoffen sich von der ausdrücklich als  Heilversuch bezeichneten Therapie eine Besserung der durch die Krankheit  verursachten Ataxie. Das zur Behandlung eingesetzte Arzneimittel  Sandoglobulin (R) ist durch das Paul-Ehrlich-Institut, Bundesamt für Sera und  Impfstoffe, zum Verkehr zugelassen; die Zulassung bezieht sich aber auf  andere Anwendungsgebiete und umfasst nicht die Therapie der Multiplen  Sklerose.
3	Die Beklagte hat es nach Anhörung des Medizinischen Dienstes der  Krankenversicherung (MDK) mit Bescheid vom 29. Mai 1998 und  Widerspruchsbescheid vom 31. August 1998 abgelehnt, die Behandlungskosten zu  tragen. Die auf Erstattung der bereits verauslagten und auf Übernahme der  zukünftig entstehenden Kosten gerichtete Klage hatte vor dem Sozialgericht  und dem Landessozialgericht (LSG) keinen Erfolg. Das Berufungsgericht hat  ausgeführt, Sandoglobulin könne im Fall des Klägers nicht zu Lasten der  Krankenversicherung verordnet werden, weil es für die Behandlung der  Multiplen Sklerose keine Zulassung nach dem Arzneimittelgesetz (AMG) besitze.  Als neue Behandlungsmethode im Sinne des § 135 Abs 1 Fünftes Buch  Sozialgesetzbuch (SGB V) könne es ebenfalls nicht beansprucht werden, denn es  fehle an der dafür erforderlichen Anerkennung durch den Bundesausschuss der  Ärzte und Krankenkassen. Auch sei nach Aktenlage davon auszugehen, dass sich  die Therapie der Multiplen Sklerose mit Immunglobulinen noch im Stadium der  Erprobung befinde und bisher keine größere Verbreitung gefunden habe.
4	Mit der Revision widerspricht der Kläger der rechtlichen Beurteilung des LSG  und beruft sich auf die Wirksamkeit der in Rede stehenden Behandlungsmethode.  Er rügt die Verletzung der §§ 103, 128 Abs 1 Sozialgerichtsgesetz (SGG). Die  von den Instanzgerichten zur Frage der wissenschaftlichen Akzeptanz und der  Verbreitung der Therapie eingeholten Auskünfte des Bundesausschusses der  Ärzte und Krankenkassen und des Paul-Ehrlich-Instituts seien nicht geeignet,  die richterliche Überzeugungsbildung zu begründen. Ihre Würdigung sei im  Ergebnis willkürlich. Dem LSG hätte es oblegen, die ihm vorgelegten  Unterlagen selbst zu würdigen und zu prüfen, ob die fehlende Anerkennung  durch den Bundesausschuss womöglich auf einem Mangel im Leistungssystem der  Krankenversicherung beruhe, der durch eine gerichtliche Entscheidung  korrigiert werden müsse. Die durchzuführende Beweisaufnahme hätte ergeben,  dass der Nachweis der Wirksamkeit der Anwendung von Immunglobulinen bei MS  nach dem Stand der Wissenschaft erbracht worden sei.
5	Der Kläger beantragt,
6	die Urteile des Landessozialgerichts Nordrhein-Westfalen vom 8. August 2000  und des Sozialgerichts Dortmund vom 20. Juli 1999 aufzuheben und die Beklagte  unter Abänderung des Bescheides vom 29. Mai 1998 in der Gestalt des  Widerspruchsbescheides vom 31. August 1998 zu verurteilen, ihm die seit 29.  September 1997 für die Behandlung mit Sandoglobulin aufgewendeten Kosten zu  erstatten und die zukünftig durch die Therapie entstehenden Kosten zu  übernehmen.
7	Die Beklagte beantragt,
8	die Revision zurückzuweisen.

9	Die Revision des Klägers ist unbegründet. Die Vorinstanzen haben seine  Klage zu Recht abgewiesen.
10	Die Behandlung der primär chronisch-progredienten Multiplen Sklerose mit dem  für dieses Anwendungsgebiet nicht zugelassenen Fertigarzneimittel  Sandoglobulin war und ist keine Leistung der gesetzlichen  Krankenversicherung. Die Beklagte ist deshalb weder verpflichtet, die dafür  in den Jahren 1997/98 aufgewendeten Kosten in Höhe von knapp 29.000 DM nach § 13 Abs 3 SGB V zu erstatten, noch den Kläger in entsprechender Anwendung  dieser Vorschrift von zukünftig durch die Therapie entstehenden Kosten  freizustellen (zu letzterem vgl Senatsurteil vom 3. April 2001 - BSGE 88, 62,  75 = SozR 3-2500 § 27a Nr 3 S 36).
11	Der in § 27 Abs 1 Satz 2 Nr 3 und § 31 Abs 1 SGB V normierte Anspruch des  Versicherten auf Bereitstellung der für die Krankenbehandlung benötigten  Arzneimittel unterliegt den Einschränkungen aus § 2 Abs 1 Satz 3 und § 12 Abs  1 SGB V. Er besteht nur für solche Pharmakotherapien, die sich bei dem  vorhandenen Krankheitsbild als zweckmäßig und wirtschaftlich erwiesen haben  und deren Qualität und Wirksamkeit dem allgemein anerkannten Stand der  medizinischen Erkenntnisse entspricht. Diese Anforderungen sind nach der  ständigen Rechtsprechung des Senats nicht erfüllt, wenn das verabreichte  Medikament nach den Vorschriften des Arzneimittelrechts der Zulassung bedarf,  aber nicht zugelassen ist (Urteil vom 8. Juni 1993 - BSGE 72, 252 = SozR  3-2200 § 182 Nr 17 - Goldnerz-Creme; Urteil vom 8. März 1995 - SozR 3-2500 § 31 Nr 3 - Edelfosin; Urteil vom 23. Juli 1998 - BSGE 82, 233 = SozR 3-2500 § 31 Nr 5 - Jomol). Das Krankenversicherungsrecht verzichtet bei der  Arzneimittelversorgung, anders als bei den übrigen Leistungen der  Krankenbehandlung (siehe dazu §§ 135 bis 139 SGB V), weitgehend auf eigene  Vorschriften zur Qualitätssicherung. Es knüpft insoweit an das  Arzneimittelrecht an, das für Fertigarzneimittel eine staatliche Zulassung  vorschreibt und deren Erteilung vom Nachweis der Qualität, Wirksamkeit und  Unbedenklichkeit des Medikaments abhängig macht (§ 21 Abs 2 AMG). Da dies  dieselben Kriterien sind, an denen die Leistungen der Krankenversicherung  gemessen werden, kann bei Vorliegen der arzneimittelrechtlichen Zulassung  davon ausgegangen werden, dass damit zugleich die Mindeststandards einer  wirtschaftlichen und zweckmäßigen Arzneimittelversorgung im Sinne des  Krankenversicherungsrechts erfüllt sind. Unbeschadet der unterschiedlichen  Zielsetzung von Arzneimittel- und Krankenversicherungsrecht rechtfertigt dies  die Vorgreiflichkeit der arzneimittelrechtlichen Zulassung für die Anwendung  eines Medikaments im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung (zur  Zulässigkeit der Verknüpfung von Arzneimittel- und Krankenversicherungsrecht  unter verfassungsrechtlichen Gesichtspunkten siehe Beschluss des  Bundesverfassungsgerichts vom 5. März 1997 - 1 BvR 1071/95 - NJW 1997, 3085).
12	Zutreffend geht das angefochtene Urteil in Fortführung dieser Rechtsprechung  davon aus, dass ein Arzneimittel auch dann, wenn es zum Verkehr zugelassen  ist, grundsätzlich nicht zu Lasten der Krankenversicherung in einem  Anwendungsgebiet verordnet werden kann, auf das sich die Zulassung nicht  erstreckt. Eine solche zulassungsüberschreitende Anwendung (sog  Off-Label-Use) liegt hier vor, denn die vom Paul-Ehrlich-Institut als  zuständiger Bundesoberbehörde erteilte Zulassung für Sandoglobulin umfasst  die Substitution bei primären und sekundären Antikörpermangelsyndromen, bei  AIDS von Kindern und bei allogener Knochenmarkstransplantation, die  Prophylaxe und Therapie von mit diesen Krankheiten einhergehenden  Infektionen, die Modulation der Immunantwort bei der idiopathischen  thrombozytopenischen Purpura, dem Guillain-Barre-Syndrom und dem  Kawasaki-Syndrom sowie die Sofortprophylaxe bei Masernexposition  (Fachinformation des Herstellers Novartis Pharma, Stand: Oktober 2001, vgl  auch "Rote Liste" 2001 Nr 75011). Die Therapie der Multiplen Sklerose ist als  Anwendungsgebiet nicht genannt.
13	Die Leistungspflicht der Krankenversicherung bei einem  zulassungsüberschreitenden Einsatz von Arzneimitteln ist vom  Bundessozialgericht (BSG) in der Vergangenheit nicht einheitlich beurteilt  worden. In der Entscheidung vom 5. Juli 1995 - 1 RK 6/95 - zur  Drogensubstitution mit dem Hustenmittel Remedacen war der erkennende Senat  noch ohne nähere Begründung davon ausgegangen, dem Versicherten könne das  Fehlen einer indikationsspezifischen Zulassung nicht entgegengehalten werden  (BSGE 76, 194, 196 = SozR 3-2500 § 27 Nr 5 S 9). Demgegenüber hat der 8.  Senat im Urteil vom 30. September 1999 (BSGE 85, 36, 50 f = SozR 3-2500 § 27  Nr 11 S 51 ff - SKAT) auf die Bedeutung der arzneimittelrechtlichen Zulassung  für die Einhaltung der im SGB V geforderten Qualitätsstandards verwiesen und  gefordert, dass die Leistungspflicht der Krankenkasse auf die zugelassenen  Anwendungsgebiete beschränkt bleiben müsse. Dieser - im damaligen Fall die  Entscheidung letztlich nicht tragenden - rechtlichen Beurteilung stimmt der  erkennende Senat nunmehr unter Aufgabe seiner früheren, abweichenden  Rechtsauffassung ausdrücklich zu.
14	Die arzneimittelrechtliche Zulassung lässt Rückschlüsse auf die Wirksamkeit  und Unbedenklichkeit des geprüften Medikaments nur zu, soweit ihre rechtliche  Bedeutung reicht. Diese beschränkt sich auf die gemäß § 22 Abs 1 Nr 6 AMG vom  Hersteller im Zulassungsantrag genannten Anwendungsgebiete. Die  Anwendungsbezogenheit ist der Arzneimittelzulassung immanent, weil das  Arzneimittel definitionsgemäß dazu bestimmt ist, durch Anwendung am oder im  menschlichen Körper Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte  Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen (§ 2 Abs 1  Satz 1 Nr 1 AMG). Kriterium für die nationale Zulassung ist deshalb nach § 25  Abs 2 Satz 1 AMG neben der Qualität insbesondere die therapeutische  Wirksamkeit des Medikaments (aaO Nr 4), also seine Fähigkeit, einen  bestimmten Krankheitszustand in Richtung auf das erwünschte Behandlungsziel  zu beeinflussen. Dem Wirksamkeitsnachweis dient die klinische Prüfung am  Menschen, die eine notwendige Voraussetzung der Zulassung ist (§ 22 Abs 2 Nr  3 AMG). Aus den im Zulassungsverfahren gemäß § 24 Abs 1 AMG vom Antragsteller  vorzulegenden Sachverständigengutachten muss ua hervorgehen, ob das  Arzneimittel bei den angegebenen Indikationen angemessen wirksam ist (aaO Nr  3). Nur für diejenigen Krankheiten, zu deren Beseitigung, Linderung,  Verhütung oder Erkennung es sich in der klinischen Prüfung als wirksam  erwiesen hat, wird die Zulassung erteilt. Soll der Anwendungsbereich später  auf weitere Indikationen ausgedehnt werden, muss gemäß § 29 Abs 3 Nr 3 AMG  eine neue Zulassung beantragt werden. Lediglich bei einer Einschränkung der  Anwendungsgebiete genügt eine bloße Anzeige (§ 29 Abs 3 Nr 3 iVm Abs 2a Nr 1  AMG). Vergleichbare Regeln gelten für den (hier nicht einschlägigen) Fall  einer Arzneimittelzulassung nach Europäischem Gemeinschaftsrecht (zum  Erfordernis eines neuen Zulassungsantrags bei Änderung therapeutischer  Indikationen vgl Art 2 Nr 1 iVm Anlage II Nr 2 der Verordnung <EG> Nr 542/95  vom 10. März 1995 - ABl L 55 vom 11. März 1995, S 15 für das zentrale  europäische Genehmigungsverfahren sowie Art 2 Nr 1 iVm Anlage II Nr 2 der  Verordnung <EG> Nr 541/95 vom 10. März 1995 - ABl L 55 11. März 1995, S 7 für  das dezentrale europäische Genehmigungsverfahren).
15	Wegen der Beschränkung auf die vom Hersteller genannten Anwendungsgebiete  sagt die Zulassung nichts darüber aus, ob das betreffende Arzneimittel auch  bei anderen Indikationen verträglich und angemessen wirksam ist (§ 24 Abs 1  Nr 3 AMG). Auch lässt sich, wie der 8. Senat in dem zitierten Urteil vom 30.  September 1999 (BSGE 85, 36, 53 = SozR 3-2500 § 27 Nr 11 S 54) näher  ausgeführt hat, nicht ausschließen, dass das Mittel bei einem Gebrauch  außerhalb des zugelassenen Anwendungsbereichs schädliche Wirkungen hat, die  über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares  Maß hinausgehen (§ 25 Abs 2 Satz 1 Nr 5 AMG). Bei einer Erweiterung der  Anwendungsgebiete müssen deshalb der Nutzen und das Risikopotential des  Arzneimittels von Grund auf neu bewertet werden. Entsprechend sieht das  Arzneimittelrecht in der Einbeziehung neuer Indikationen eine so gravierende  Änderung des Zulassungsstatus, dass es sich nicht - wie bei Veränderungen der  Dosierung, der Art oder Dauer der Anwendung oder anderen geringeren  Modifikationen - mit einer bloßen Anzeigepflicht und gegebenenfalls einem  Zustimmungserfordernis (§ 29 Abs 1 und Abs 2a AMG) zufrieden gibt, sondern  eine vollständige Neuzulassung verlangt.
16	Der Ausschluss eines Off-Label-Gebrauchs von Arzneimitteln in der  gesetzlichen Krankenversicherung gilt allerdings nicht ausnahmslos.
17	In der medizinischen Diskussion besteht weitgehende Einigkeit darüber, dass  in bestimmten Versorgungsbereichen und bei einzelnen Krankheitsbildern auf  einen die Zulassungsgrenzen überschreitenden Einsatz von Medikamenten nicht  völlig verzichtet werden kann, wenn den Patienten eine dem Stand der  medizinischen Erkenntnisse entsprechende Behandlung nicht vorenthalten werden  soll. Dieser Befund wird durch zahlreiche Veröffentlichungen in der Tages-  und Fachpresse sowie Initiativen im politischen Raum bestätigt (vgl statt  vieler: Hopf, Arzneiverordnung außerhalb der offiziellen Indikation, in:  Rheinisches Ärzteblatt 2000, 21; Zylka-Mehnhorn, Den schwarzen Peter hat der  Arzt, in: Deutsches Ärzteblatt 2001, A-3413). Betroffen sind insbesondere die  Kinderonkologie und allgemein pädiatrische Erkrankungen, bei denen Präparate  verwendet werden müssen, die für die betreffende Altersgruppe nicht  zugelassen sind (siehe dazu die im Deutschen Bundestag eingebrachten  Entschließungsanträge der Fraktionen von SPD und Bündnis 90/Die Grünen vom  16. Januar 2001 - BT-Drucks 14/5083 sowie der Fraktion der CDU/CSU und  mehrerer Abgeordneter vom 23. Januar 2001 - BT-Drucks 14/5136). Aber auch für  einen Gebrauch außerhalb der zugelassenen Indikation im engeren Sinne wird  ein Bedarf gesehen, etwa wenn andernfalls eine ernste, lebensbedrohende  Krankheit wie Krebs oder AIDS oder ein mit schweren gesundheitlichen  Beeinträchtigungen oder Schmerzen verbundenes Leiden mangels therapeutischer  Alternativen nicht wirksam behandelt werden könnte.
18	Durch Vorschriften des AMG wird dem Arzt in den angesprochenen Fällen eine  zulassungsüberschreitende Verordnung nicht verboten. Dem Arzneimittel fehlt  zwar für einen Einsatz außerhalb der durch die Zulassung festgelegten  Anwendungsgebiete die Verkehrsfähigkeit. Denn es darf, wie sich aus § 21 Abs  1 Satz 1 AMG und dem Zusammenhang mit den übrigen Zulassungsvorschriften  ergibt, nur für die Zwecke und mit den Merkmalen in Verkehr gebracht werden,  die Gegenstand des Zulassungsverfahrens gewesen sind. Für ein anderes  Anwendungsgebiet darf es demgemäß nicht "zum Verkauf oder zu sonstiger Abgabe  vorrätig gehalten, feilgehalten, feilgeboten oder an andere abgegeben" werden  (§ 4 Nr 17 AMG). Der Hersteller darf in der Fachinformation für die Ärzte und  in der Gebrauchsinformation (Beipackzettel) für die Patienten nur die  zugelassenen Anwendungsgebiete nennen und das Arzneimittel bei Apotheken,  Ärzten und - soweit zulässig - Verbrauchern nur für die von der Zulassung  erfassten Indikationen bewerben. Der Apotheker seinerseits darf es nicht für  andere Zwecke anbieten oder verkaufen. Verstöße gegen das Verbot des  Inverkehrbringens sind strafbar (§ 96 Nr 5 AMG). Die fehlende  Verkehrsfähigkeit eines Arzneimittels beinhaltet aber nicht zugleich ein  Anwendungsverbot, da die unmittelbare Anwendung am Patienten keine Abgabe im  Sinne des AMG darstellt (BVerfGE 102, 26, 34 - Frischzellen; Kloesel/Cyran,  Kommentar zum Arzneimittelrecht, Stand: 2001, § 4 AMG Anm 58, jeweils mwN).  Der einzelne Arzt ist somit weder arzneimittelrechtlich noch berufsrechtlich  gehindert, bei seinen Patienten auf eigene Verantwortung ein auf dem Markt  verfügbares Arzneimittel für eine Therapie einzusetzen, für die es nicht  zugelassen ist.
19	Die dargestellte Situation zeigt, dass das geltende Arzneimittelrecht seiner  Aufgabe, "im Interesse einer ordnungsgemäßen Arzneimittelversorgung von  Mensch und Tier für die Sicherheit im Verkehr mit Arzneimitteln, insbesondere  für die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Arzneimittel zu  sorgen" (§ 1 AMG), teilweise nicht gerecht wird. Zwar haben die auf dem Markt  befindlichen Arzneimittel regelmäßig ausreichende Kontrollen durchlaufen; es  fehlen aber Vorkehrungen, die eine den Kriterien des § 1 AMG entsprechende  Patientenversorgung auch dann ermöglichen, wenn das zugelassene Arzneimittel  sich in weiteren Anwendungsgebieten als therapeutisch nützlich erwiesen hat.  Nach dem Gesetz obliegt es ausschließlich dem pharmazeutischen Unternehmer,  die Neuzulassung seines Medikaments für weitere Anwendungsgebiete zu  beantragen (§ 29 Abs 3 iVm § 21 Abs 3 Satz 1 AMG). Wird ein solcher Antrag  trotz positiver Forschungsergebnisse oder anderweitiger Hinweise auf einen  therapeutischen Nutzen nicht gestellt, etwa weil der Hersteller den Aufwand  und die Kosten eines weiteren Zulassungsverfahrens scheut oder bei seltenen  Krankheiten kein wirtschaftliches Interesse an einer Vermarktung hat, bleibt  es dem einzelnen Arzt überlassen, das Medikament - oftmals ohne ausreichendes  pharmakologisches Wissen und ohne Kenntnis des genauen Zulassungsstatus - in  eigener Verantwortung und mit dem Risiko der Haftung für daraus entstehende  Gesundheitsschäden außerhalb der Zulassung anzuwenden. Findet der  Off-Label-Use - durch unterschwellige oder verdeckte Werbung gefördert - in  der Praxis Verbreitung, erübrigt sich ein Antrag des Herstellers.
20	Bestrebungen, einer ungeregelten und undifferenzierten Verordnung von  Arzneimitteln in nicht zugelassenen Indikationen unter faktischer Umgehung  der einschlägigen Verkehrsverbote entgegenzuwirken und andererseits die  Zulassung für neue Anwendungsgebiete zu erleichtern und gegebenenfalls für  eine Übergangszeit Regularien für einen kontrollierten Off-Label-Gebrauch  (engl: compassionate use) zu schaffen, gibt es bisher allenfalls in Ansätzen.  Das deutsche Arzneimittelrecht enthält dazu keine Vorschriften. Auf  europäischer Ebene sind durch die Verordnung (EG) Nr 141/2000 des  Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 (ABl L 18 vom 22.  Januar 2000, S 1) und die Verordnung (EG) Nr 847/2000 der Kommission vom 27.  April 2000 (ABl L 103 vom 28. April 2000, S 5) Anreize für die Entwicklung  und das Inverkehrbringen von Arzneimitteln geschaffen worden, die für die  Vorbeugung, Diagnose oder Behandlung von seltenen Krankheiten bestimmt sind  (sog Orphan Drugs). Für den Bereich der Krankenversicherung hatte der  Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen 1999 eine Neufassung der  Arzneimittel-Richtlinien beschlossen, nach der mit Zustimmung der  Krankenkasse eine Verordnung außerhalb zugelassener Indikationen auf der  Basis wissenschaftlichen Erkenntnismaterials als Heilversuch im Einzelfall  zulässig sein sollte. Das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) hatte in  diesem Zusammenhang dem MDK aufgegeben, eine Aufstellung über die nach  aktuellem medizinischen Standard sinnvollen Indikationen für einen  Off-Label-Gebrauch zu erstellen, um die Krankenkassen bei der Entscheidung  über die Arzneimittelversorgung zu unterstützen und vor allem in der  Krebstherapie, der AIDS-Therapie und der Kinderheilkunde eine  Patientenbehandlung nach dem aktuellen medizinischen Standard sicherzustellen  (Pressemitteilung des BMG Nr 17 vom 12. März 1999). Die geänderten  Richtlinien sind jedoch wegen kartellrechtlicher Einwände nicht in Kraft  getreten.
21	Die aufgezeigten Defizite des Arzneimittelrechts dürfen nicht dazu führen,  dass den Versicherten der gesetzlichen Krankenversicherung unverzichtbare und  erwiesenermaßen wirksame Therapien vorenthalten bleiben, obwohl die  betreffenden Medikamente außerhalb der Krankenversicherung in der nicht  zugelassenen Indikation verordnet werden und verordnet werden dürfen. Solange  diese Defizite bestehen, kann deshalb die Leistungspflicht der Krankenkasse  für eine die Zulassungsgrenzen überschreitende Anwendung eines Arzneimittels  nicht gänzlich ausgeschlossen werden.
22	Diesem Ergebnis stehen die grundsätzlichen Erwägungen des Senats zur  Vorgreiflichkeit der arzneimittelrechtlichen Zulassung nicht entgegen.  Zwischen der vorliegenden und den bisher in der Rechtsprechung behandelten  Fallgestaltungen besteht ein rechtlich bedeutsamer Unterschied insofern, als  beim gänzlichen Fehlen der Zulassung das Arzneimittel vom Hersteller unter  Verstoß gegen das Verbot des § 21 Abs 1 AMG in Verkehr gebracht wurde,  während im anderen Fall ein bereits im Handel befindliches Medikament  außerhalb des Zulassungsrahmens verwendet wird. Die Anwendung eines gar nicht  zugelassenen Arzneimittels zu Lasten der Krankenversicherung ist nach der  Rechtsprechung des Senats schon deshalb ausgeschlossen, weil der Einsatz des  Präparats auf einem strafbaren Verhalten aufbaut und aus verbotswidrigem  Handeln grundsätzlich keine Leistungspflicht der Krankenkasse erwachsen kann  (BSGE 82, 233, 236 = SozR 3-2500 § 31 Nr 5 S 17 f). Außerdem wäre die  Behandlung wegen des Fehlens jedweder Qualitätskontrolle mit einem  unkalkulierbaren Risiko etwaiger Gesundheitsschäden behaftet, dessen  Auswirkungen nicht der Versichertengemeinschaft aufgebürdet werden können.  Das ist bei einem Off-Label-Use anders, denn dort ist das Mittel zulässig in  den Verkehr gebracht worden, nachdem die pharmakologisch-toxikologischen  Eigenschaften des Wirkstoffs zunächst im Tierversuch und sodann im Rahmen  einer klinischen Prüfung am Menschen geprüft und dokumentiert wurden. Zwar  hat sich die klinische Prüfung nur auf die im Zulassungsantrag genannten  Anwendungsgebiete bezogen, so dass unerwünschte Wirkungen bei anderen  Indikationen nicht ausgeschlossen sind und eine Prüfung der Wirksamkeit  insoweit nicht stattgefunden hat; doch ist damit zumindest die Basis für eine  ausreichende Arzneimittelsicherheit geschaffen und damit einem Grundanliegen  des AMG und auch des Krankenversicherungsrechts Rechnung getragen. Allein mit  der fehlenden Verkehrsfähigkeit des Arzneimittels für  zulassungsüberschreitende Anwendungen lässt sich bei dieser Sachlage ein  absolutes Verbot solcher Anwendungen im Rahmen der gesetzlichen  Krankenversicherung nicht begründen.
23	Der Mangel der fehlenden Zulassung des Arzneimittels für das im Streit  befindliche Anwendungsgebiet kann allerdings mit dem Instrumentarium des  Krankenversicherungsrechts nur in eng begrenzten Ausnahmefällen behoben  werden. Das folgt daraus, dass es sich nicht um einen Mangel im  Leistungssystem der gesetzlichen Krankenversicherung handelt, sondern eine  Versorgungslücke dadurch entsteht, dass das Arzneimittelrecht die ihm  zugedachte Funktion nicht erfüllt.
24	Nach der Rechtsprechung des Senats unterliegen zwar im Prinzip auch  Pharmakotherapien der für vertragsärztliche Leistungen in § 135 Abs 1 SGB V  vorgesehenen Qualitätsprüfung. Dabei kommt es nicht darauf an, ob sich die  Behandlung in der Gabe des Arzneimittels erschöpft oder ob weitere ärztliche  Maßnahmen hinzukommen. Die Unterscheidung zwischen ärztlicher Behandlung und  Versorgung mit Arzneimitteln in § 27 Abs 1 SGB V spielt entgegen der  Auffassung des LSG in diesem Zusammenhang keine Rolle. Für Arzneitherapien  gilt der Erlaubnisvorbehalt des § 135 Abs 1 SGB V jedoch nur, soweit es sich  um die Anwendung von Rezepturarzneien oder anderen Arzneimitteln handelt, die  im Einzelfall auf besondere Anforderung hergestellt werden. Da solche  Präparate keine Zulassung nach dem AMG benötigen, bliebe die  Qualitätskontrolle in der ambulanten vertragsärztlichen Versorgung  lückenhaft, wenn ihre Wirksamkeit und Unbedenklichkeit weder nach  Arzneimittelrecht noch nach Krankenversicherungsrecht geprüft würden (BSGE  82, 233 = SozR 3-2500 § 31 Nr 5 - Jomol; BSGE 86, 54 = SozR 3-2500 § 135 Nr  14 - ASI). Soweit das Arzneimittelrecht eine Zulassung vorschreibt, ist der  Nachweis der Unbedenklichkeit und der Wirksamkeit des Medikaments in dem  neuen Anwendungsgebiet dagegen nach der Gesetzessystematik in dem  Zulassungsverfahren und nicht im Wege der Zertifizierung durch den  Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen zu führen. Es ist nicht Aufgabe  des Bundesausschusses, zulassungspflichtige Arzneimittel für den Einsatz in  der vertragsärztlichen Versorgung einer nochmaligen, gesonderten Begutachtung  zu unterziehen und die arzneimittelrechtliche Zulassung durch eine für den  Bereich der gesetzlichen Krankenversicherung geltende Empfehlung zu ergänzen  oder zu ersetzen.
25	Die Ausdehnung des Anwendungsbereichs eines Arzneimittels auf weitere  Indikationen erfordert nach deutschem wie nach europäischem Arzneimittelrecht  eine neue, erweiterte Zulassung. Die Zulassungsvorschriften verlören zu einem  erheblichen Teil ihre Bedeutung, wenn in der gesetzlichen Krankenversicherung  eine Erweiterung der Anwendungsgebiete eines Arzneimittels ohne Zulassung im  Verfahren nach § 135 Abs 1 SGB V erreicht werden könnte. Der Hersteller  könnte sich den Aufwand und die Kosten eines neuen Zulassungsverfahrens  ersparen und stattdessen abwarten, bis sich der zulassungsüberschreitende  Einsatz in der Praxis etabliert und von dritter Seite eine Anerkennung durch  den Bundesausschuss beantragt wird. Zugleich wäre er von der Haftung für  etwaige gesundheitliche Schäden nach § 84 AMG frei. Diese würde entweder den  verordnenden Arzt oder - wenn eine Empfehlung durch den Bundesausschuss  erfolgt - die Krankenversicherung bzw den Staat treffen. Die  Anwendungsbezogenheit der arzneimittelrechtlichen Zulassung stünde nur noch  auf dem Papier.
26	Wegen des dargestellten Vorrangs des Arzneimittelrechts muss ein  Off-Label-Use zu Lasten der Krankenversicherung auf Fälle beschränkt bleiben,  in denen einerseits ein unabweisbarer und anders nicht zu befriedigender  Bedarf an der Arzneitherapie besteht und andererseits die therapeutische  Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Behandlung hinreichend belegt sind. Die  Verordnung eines Medikaments in einem von der Zulassung nicht umfassten  Anwendungsgebiet kommt deshalb nur in Betracht, wenn es (1) um die Behandlung  einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer  nachhaltig beeinträchtigenden) Erkrankung geht, wenn (2) keine andere  Therapie verfügbar ist und wenn (3) aufgrund der Datenlage die begründete  Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg  (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann. Damit Letzteres angenommen  werden kann, müssen Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen, dass  das Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden kann. Davon  kann ausgegangen werden, wenn entweder
27	die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt ist und die Ergebnisse einer  kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder  Placebo) veröffentlicht sind und eine klinisch relevante Wirksamkeit  respektive einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen  oder außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht  sind, die über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen  Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen  zulassen und auf Grund deren in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über  einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne besteht.
28	Im Fall des Klägers sind diese Voraussetzungen nicht erfüllt. Zwar gehört die  Multiple Sklerose zu den schweren Krankheiten, bei denen die Behandlung mit  einem für die Indikation nicht zugelassenen Arzneimittel ausnahmsweise in  Betracht käme. Es fehlen aber hinreichend gesicherte Erkenntnisse über die  Wirksamkeit einer Behandlung mit Sandoglobulin. Das gilt jedenfalls für die  nach den Feststellungen des LSG beim Kläger bestehende primär  chronisch-progrediente Verlaufsform dieser Erkrankung. Klinische Studien, die  insoweit einen therapeutischen Nutzen belegen könnten, sind nach Auswertung  der verfügbaren Publikationen bis heute nicht bekannt. Die zuletzt vom  Paul-Ehrlich-Institut veröffentlichten Ergebnisse eines internationalen  Symposiums vom November 2001 (Pressemitteilung des Paul-Ehrlich-Instituts vom  29. November 2001) machen deutlich, dass auch für die sekundär-progressive  Multiple Sklerose, für die solche Studien vorliegen, der Nutzen einer  Behandlung mit Immunglobulinen kontrovers diskutiert wird, ein  wissenschaftlicher Konsens hierzu also bisher nicht besteht. Hinzu kommt,  dass bei dieser Verlaufsform mindestens seit 1999 eine Behandlungsalternative  mit dem für die Therapie zugelassenen Betaferon zur Verfügung steht.
29	Die Revision konnte danach keinen Erfolg haben.
30	Die Kostenentscheidung beruht auf § 193 SGG.