Penicillin
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Penicillin ist das erste entdeckte Antibiotikumund gehört der Gruppe der ?-Lactam-Antibiotikaan.
Die Summenformeldes Penicillin lautet: R-C9H11N2O4S, wobei "R" für eine variable Seitenkette steht.
Inhaltsverzeichnis
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Geschichte
Entdeckung
Im September 1928entdeckt der schottische BakteriologeAlexander Flemingbei seinen Bakterienkulturen eine durch den SchimmelpilzPenicillium notatum (heutiger Name: Penicillium chrysogenum) verunreinigte Probe, die er wegwerfen will. Es fällt ihm jedoch auf, dass rings um den Schimmelpilz eine Zone liegt, in der keine Bakterienwachsen. Er interessiert sich für das Phänomen und stellt weitere Versuche an. Dabei findet er heraus, dass der Pilz eine Substanz produziert, die gegen eine Reihe von Bakterienarten tödlich wirkt, insbesondere auf gram-positiveBakterien.
Diese Geschichte ist zwar weit verbreitet, trifft die Wahrheit jedoch nicht ganz. Fleming hat schon lange vor der Entdeckung festgestellt, dass Pilze irgendwie in der Lage sind, Bakterienwachstum zu hemmen. Er nutzte dies unter anderem dazu, um Kunstwerke auf Nährböden zu gestalten. Erst einige Jahre nach dieser Feststellung kam er auf die Idee, dass dies auch medizinisch nutzbar sein könnte. (siehe "Der Pilz, der JFK zum Präsidenten machte - 95 Geschichten aus der Mikrobiologie, Spektrum Verlag)
Bemerkenswert war aber, dass diese Substanz, Penicillin genannt, die weißen Blutkörperchennicht angreift und für Tiere ungiftig ist. Im Mai 1929veröffentlicht er seine Ergebnisse im British Journal of Pathology und im Lancet. Dabei deutet Fleming auch vorsichtig an, dass Penicillin sich als Medikamenteignen könnte. Dafür erhielt er 1945 zusammen mit Sir Ernst Boris Chainund Lord Howard Walter Floreyden Nobelpreisfür Medizin.
Frühere Arbeiten
Fleming war nicht der erste, der entdeckte, dass das Bakterienwachstum durch Schimmelpilze gehemmt werden kann. Schon 1870hatte John Burden Sandersoneinen Zusammenhang zwischen Schimmelpilzen und Bakterienwachstum erkannt. 1884behandelte Joseph Listerden Abszesseiner Krankenschwester mit einem Penicillium-Schimmelpilz, veröffentlichte die Ergebnisse jedoch nicht. 1896führte Ernst Duchesneeinen erfolgreichen Tierversuch mit Ratten durch. Alle diese Erkenntnisse blieben jedoch ohne Resonanz in der wissenschaftlichen Welt. Schon die Nubier verwendeten ein Bier mit antibakteriellen Wirkstoffen. Die Ägypter versorgten Entzündungen mit aus Getreide gebrauten Heiltränken. In der Antike und im Mittelalter bedeckten Chirurgen Wunden mit schimmeligen Lappen, um Infektionen vorzubeugen.
Weitere Entwicklung
Auch Flemings Veröffentlichungen finden zunächst kaum Beachtung. Erst im Zweiten Weltkrieg kommt die Entwicklung des Medikaments zum Durchbruch. Dabei spielte eine Rolle, dass die Sulfonamide, von denen ein Wirkstoff unter dem Namen Prontosildas erste praktisch eingesetzte Antibiotikum war, in Deutschland hergestellt und von deutschen Firmen patentiert waren, so dass sie für die Kriegsgegner nach Kriegsausbruch nicht mehr in der gleichen Weise verfügbar waren. Erst in der weiteren Forschung stellen sich die Vorzüge des Penicillins gegenüber dieser Wirkstoffklasse heraus.
1939interessieren sich Howard Walter Floreyund Ernst Boris Chainfür das Penicillin. Chain gelingt es, Penicillin aus der Kulturflüssigkeit, in der man die Schimmelpilze züchtet, zu extrahieren und zu reinigen. Am 24. August1940findet ein Tierversuchan 50 Ratten statt, die mit einer tödlichen Dosis Streptokokkeninfiziert wurden. Die Hälfte von ihnen erhält Penicillin und nur eine von ihnen stirbt. Die Ratten, die kein Penicillin erhalten, sterben innerhalb weniger Stunden.
Am 12. Februar1941wird der erste Patient mit dem gewonnenen Penicillin behandelt. Es handelt sich um einen 43-jährigen Londoner Polizisten, der sich beim Rasieren geschnitten und durch Infektion der Wunde eine Blutvergiftung erhalten hatte. Nach 5 Tagen Behandlung ist das Fieber verschwunden, die Penicillinvorräte sind jedoch aufgebraucht und die Behandlung muss abgebrochen werden. Einen Monat später verstirbt der Mann.
Erst als Florey in die USAfliegt, um dort für Penicillin zu werben, wird das allgemeine Interesse an Penicillin geweckt, besonders beim amerikanischen Militär. Zunächst sucht man nach einem Pilzstamm, der mehr Penicillin produziert. Dazu sammelt die amerikanische Luftwaffe Bodenproben von möglichst vielen Flugplätzen weltweit. Der ergiebigste Stamm, Penicillium chrysogenum, wird jedoch auf einer verschimmelten Melone vor dem Forschungsinstitut entdeckt.
1945erhalten Fleming, Chain und Florey für ihre Arbeiten den Nobelpreisfür Medizin.
Industrielle Produktion
Ab 1944wird in den USA und in KanadaPenicillin in großem Maßstab hergestellt. Gewöhnlicher Mais, in Wasser eingeweicht, von den Amerikanern corn steep liquor genannt, erweist sich als ideales Nährmedium für den Pilz. Bis zum Kriegsende bieten 12 US-amerikanische und 2 kanadische Firmen Penicillin an. Es bleibt hauptsächlich verwundeten Soldaten vorbehalten, denn die Produktionsmenge reicht noch nicht aus, um auch alle zivile Patienten damit behandeln zu können.
Auch nach dem Krieg reicht die Produktion nicht für alle Patienten. Besonders in Europa ist die Nachfrage groß. Es entwickeln sich Schmuggel und Schwarzhandel mit Penicillin, was sogar mit Der dritte Mannverfilmt wird.
Die Sterblichkeitsrate an Infektionskrankheiten lag 1910 bei 35 Prozent. Sie sank bis 1990 auf vier Prozent.
Penicillin in Deutschland
Ab 1942wird auch bei den Farbwerken Hoechstan Penicillin geforscht. Die Forscher müssen sich dabei auf die knappen Veröffentlichungen Flemings stützen. Hoechst hat auch nicht den ergiebigen Chrysogenum-Stamm zur Verfügung. Eine Probe dieses Stamms wird erst 1950im Rahmen einer Zusammenarbeit vom US-Konzern Merck nach Deutschland geschickt.
Im Oktober 1944werden die ersten Injektionspräparate hergestellt. Die deutschen Produktionsmengen liegen jedoch um Größenordnungenunter denen der Amerikaner.
Pharmazie
Penicillin wird gewöhnlich in zwei verschiedenen Formen verwendet: Benzylpenicillin oder Penicillin G, das injiziert werden muss, und Phenoxymethylpenicillin oder Penicillin V, das säurestabil ist und in Tablettenform eingenommen werden kann. Das recht kleine Wirkungsspektrum von Penicillin V veranlasste die Suche nach Derivaten, die gegen eine größere Zahl von Infektionen wirksam sein sollten. Der erste Schritt war die Entwicklung von Ampicillin, das eine gute Wirksamkeit gegen grampositiveund gramnegativeErreger aufweist und relativ preiswert zur Verfügung steht. Ein weiterer Fortschritt war Flucloxacillin, das gegen ?-Lactamase resistent ist und deshalb gegen ?-Lactamase-produzierende Bakterien wie Staphylokokkeneingesetzt werden kann.
Penicillin und seine Derivatewirken bei der Zellteilung der Bakterien. Sie verhindern durch Bindung ihres dann geöffneten ?-Lactam-Rings an das Enzym D-Alanin-Transpeptidase der Bakterien die vollständige Ausbildung neuer Zellwändeund bringen so die Bakterien zum Absterben. Aus diesem Angriffspunkt bei der Vermehrung der Bakterien folgt ohne weiteres, dass Penicillin sinnvollerweise nicht zusammen mit Medikamenten verabreicht werden darf, die die Bakterien an der Vermehrung hindern.
Zahlreiche klinisch vorkommende Bakterien sind heute bereits gegen Penicillin resistent, was dazu führt, dass ständig neue ?-Lactam-Antibiotika entwickelt werden müssen. Besonders kritisch ist allerdings zu bewerten, dass es auch häufig zu sogenannten Kreuzresistenten kommt, so dass Keime, die einmal eine Resistenz gegen Penicilline entwickelt haben, auch gegen andere ?-Lactam-Antibiotika (z.B. Cephalosporine) unempfindlich werden. Ein weiterer, nicht gering zu schätzender Nachteil des Penicillin und seiner Derivate liegt in der recht häufigen Allergie der Patienten gegen diese Medikamente (treten bei einem von 7000 Patienten auf). Die allergischen Reaktionen können dabei von der leichten Hautrötung bis zum anaphylaktischen Schockreichen.
Die resistenten Mutationen würden eigentlich keinen Schaden anrichten, da sie nur in geringem Maße auftreten. Wirkt jedoch das Penicillin auf die anderen, nicht resistenten Bakterienzellen und eliminiert diese, so kann sich eine resistente Bakterienzelle viel besser fortpflanzen und wird damit zur Gefahr, da die Zelle ihre Mutation an die Folgegenerationen weitervererbt. Dies ist nicht auf einen Bakterienstamm begrenzt, da die einzelnen Bakterienarten sich untereinander austauschen und somit auch Resistenzgene weitertragen können.
Siehe auch: Biotechnologische Produkte aus Glucose
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