Aminophyllin

Paracetamol (PCM) (in Nordamerika und Südamerika bekannt als Acetaminophen) ist ein schmerzstillenderund fiebersenkenderArzneistoff, der in verschiedenen Darreichungsformenverfügbar ist. Er ist wirksamer Bestandteil vieler Schmerz- und Erkältungsmedikamente, sowohl als Monopräparatals auch in Kombipräparaten. Seit ihrer Einführung zählen Arzneimittelmit dem Wirkstoff Paracetamol weltweit zu den bekanntesten und meistverwendeten Schmerzmitteln neben jenen, die Acetylsalicylsäure(Aspirin) oder Ibuprofenenthalten.

Indikationensind vor allem leichte bis mittelstarke Schmerzen, etwa Kopfschmerzen, Migräneoder Zahnschmerzen, und Fieber. Auch bei Sonnenbrandund arthrosebedingtenGelenkschmerzen ist Paracetamol wirksam.

Die beiden gebräuchlichen Namen leiten sich von der korrekten chemischen Bezeichnung des Stoffes N-acetyl-para-aminophenolab: para-N-acetyl-aminophenol bzw N-acetyl-para-aminophenol.

Als Monopräparat in geringer Dosierunggilt Paracetamol als weitgehend unschädlich und kann unter medizinischer Überwachung sogar langfristig angewendet werden. In Kombination mit anderen Arzneistoffen oder Alkohol ergeben sich aber Wechselwirkungen, die besonders an Leberund Nierenlangfristig Organschäden verursachen können (toxische Fettleber, Schmerzmittelnephropathie). Wegen der geringen therapeutischen Breitedes Wirkstoffes und der einfachen Verfügbarkeit treten auch häufig versehentliche oder beabsichtigte akute Vergiftungenauf.

Handelsmarken und Darreichungsformen

Paracetamol gehört in die Gruppe der Nichtopioid-Analgetikaund ist als Schmerzmittel (Analgetikum) und Fiebersenker (Antipyretikum) in deutschsprachigen Ländern von mehreren Herstellern unter verschiedenen Markennamenerhältlich, zum Beispiel ben-u-ron^®, Captin^®, Fensum^®, Mexalen^®, Paedialgon^®, Paracetamol-Hexal^®, Perfalgan^®. In Amerika ist es vor allem als Tylenol^® (McNeil-PPC, Inc.), Anacin-3^® und Datril^® bekannt, in Asien, Australien und Großbritannien als Panadol^®, in Griechenland Depon^®, in der Türkei Minoset^®und in Slowenien als Lekadol^®. Das bekannteste Kombipräparat in Deutschland, welches Paracetamol enthält, ist Thomapyrin^®, andere sind etwa Neuralgin^®, Grippostad^® oder Dolomo^®. Auch mit dem OpioidCodein wird Paracetamol kombiniert eingesetzt (Gelonida^®).

Paracetamol ist in entsprechender Aufbereitungsform in Deutschland zur oralen, rektalenund intravenösenAnwendung zugelassen. Erwachsenen wird es bevorzugt als Tabletteoder Kapselverabreicht, Kindernals Zäpfchen, Rektioleoder Sirup; außerdem wird es zum Beispiel nach Operationenals Infusiongegeben. In Deutschland ist der normale Wirkstoffgehalt einer Tablette für Erwachsene 500 Milligramm. International sind auch Tabletten à 1000 Milligramm verfügbar. Für Kinder gibt es Sirup mit 20 Milligramm pro MilliliterWirkstoffgehalt sowie Zäpfchen à 125, 250 oder 500 Milligramm. Intravenös werden bis zu 1000 Milligramm verabreicht.

Oralpräparate und Zäpfchen sind in Deutschland rezeptfreierhältlich und apothekenpflichtig. Die übliche Dosierung für Erwachsene ist 1000 Milligramm als Einzeldosis. Alle vier bis sechs Stunden kann die Gabe wiederholt werden, solange eine Gesamtdosis von 4000 Milligramm innerhalb von 24 Stunden nicht überschritten wird.

Unterschied zu anderen Schmerzmitteln

Anders als andere bekannte Schmerzmittel wie Acetylsalicylsäure(vor allem als Aspirin^® bekannt) und deren Derivate oder Ibuprofenbesitzt Paracetamol weniger entzündungshemmende (antiphlogistische) Wirkungen und hat weniger Nebenwirkungen. Es eignet sich auch für schwangere, magenempfindliche und gerinnungsgestörtePatienten.

Auch ein Einfluss auf den Gemütszustand, wie er etwa bei Opiatenund Opioidenvorkommt, ist bei Paracetamol nicht bekannt. Das Abhängigkeitspotenzialist gering.

Pharmakokinetik

Paracetamol wird bei oraler Aufnahme vorwiegend im Dünndarmresorbiert. Der Abbau erfolgt vor allem in der Leber, wo der größte Teil des Stoffes durch Verbindung mit Sulfatenoder Glucuronidinaktiviert und dann über die Nierenausgeschieden wird. Ein kleiner Teil wird über das Cytochrom P450-Enzym-System abgebaut.

Wirkungsweise

Die Wirkungsweise von Paracetamol ist bis heute nicht vollständig geklärt. Bekannt ist jedoch, dass mehrere Mechanismen zusammenspielen, und dass der analgetische Effekt hauptsächlich im Gehirnund Rückenmarkzustandekommt:

Die Hauptwirkung scheint in einer Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2) im Rückenmark zu liegen. Dieses Enzymist über die Bildung von Prostaglandinen maßgeblich an der Schmerzweiterleitung ins Gehirn beteiligt. Andere Wirkungen betreffen die Serotonin-Rezeptoren(Typ 5-HT₃) im Rückenmark (über diesen Rezeptortyp kann das Gehirn die Weiterleitung von Schmerz hemmen), die Glutamat-NMDA-Rezeptoren im Gehirn (viele schmerzverarbeitende Gehirnzellen besitzen diesen Rezeptortyp) und die Wirkung von NOim Gehirn.

Während andere Medikamente das aktive Zentrumvon COX direkt blockieren, wirkt Paracetamol indirekt. Diese indirekte Blockierung passiert im Gehirn, aber nicht in Immunzellen, die hohe Konzentrationen von Peroxidenhaben. Dies ist der Grund, warum Paracetamol – im Gegensatz etwa zu Acetylsalicylsäure– keine entzündungshemmende Wirkung besitzt.

Risiken und Nebenwirkungen

Paracetamol ist vor allem dafür bekannt, dass bei richtiger Anwendung nur sehr selten unerwünschte Nebenwirkungenauftreten. Vereinzelt löst es Überempfindlichkeitsreaktionen, etwa Übelkeit, Hautrötung und -ausschlag, Schweißausbruch und Blutdruckabfallaus. Extrem selten kommt es zu Störungen der Blutbildung (allergische Thrombozytopenieoder Leukopenie) oder zu einer Verkrampfung der Bronchialmuskulatur (Analgetika-Asthma).

Bei häufiger Anwendung in hoher Dosierung und/oder über einen langen Zeitraum bzw. bei einer Überdosierungkann die Lebernachhaltig geschädigt werden. Das Leber-schädigende Potential des populären Schmerzmittels ist erst seit den 1980erJahren bekannt. Wie bei allen Medikamenten muss daher eine fortdauernde Anwendung gut begründet sein und sollte medizinisch überwacht werden.

Bei akuter Überdosierung (LDLo oral Mensch 143 mg pro kg Körpergewicht) kann Paracetamol tödlich wirken, indem es die Leber irreparabel schädigt. Neue Studien ergaben, dass Überdosierungen des Schmerzmittels häufiger zu akutem Leberversagen führen als bisher angenommen (W. Lee et al., New Scientist, Dez. 2005, S. 19). So ist Paracetamol in den USAmittlerweile die Hauptursache für akutes Leberversagen[1].

Die akut toxischeWirkung beim Abbau lässt sich auf ein in kleinen Mengen entstehendes Produkt zurückführen, das reaktive N-acetyl-p-benzochinon-Imin (?NAPQI?). Dieses wird durch Glutathionsofort weiter abgebaut. Bei einer Überdosierung bei Erwachsenen von mehr als 150 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht (oder 7,5 Gramm insgesamt) versagt der Abbaumetabolismus, da kein Glutathionmehr zum gezielten Abbau zur Verfügung steht. Das Chinonimin reagiert darauf hin unkontrolliert mit anderen Verbindungen der Zellen, was zu einer irreversiblen Schädigung und damit zum Untergang der Leberzellen und im Ganzen zum Leberversagenführt. Dieses kann tödlichsein, wenn es nicht rechtzeitig behandelt wird.

Ein geeignetes Gegenmittelbei einer Paracetamolvergiftung ist ? als Thiolgruppen-Donator und als Ersatz für Glutathion ? N-Acetylcystein(Handelsname Fluimucil^®). Für optimale Wirksamkeit sollte es innerhalb von zehn Stunden nach der Überdosis verabreicht werden, aber auch später kann es den Verlauf noch günstig beeinflussen.

Paracetamol-Intoxikationen werden häufig in suizidalerAbsicht herbeigeführt. ?Klassische Suizidalmedikamente? wie Bromcarbamideund Barbituratesind heute als Schlaf- oder Beruhigungsmittel kaum noch gebräuchlich. Stattdessen werden üblicherweise Benzodiazepineverschrieben. Diese sind akut kaum toxisch, daher wird verstärkt zu freiverkäuflichen Mitteln wie Paracetamol gegriffen. Problematisch ist hierbei, dass sich die lebensbedrohlichen Vergiftungserscheinungen erst nach einer erheblichen, oft symptomfreien Latenzzeitvon 12 bis 24 Stunden einstellen. Findet eine Therapie erst dann statt, kann die Leberschädigung schon weit fortgeschritten und irreversibel sein. Die Zahl der Personen, die eine Lebertransplantationbenötigen, ist aus diesem Grund gerade bei jungen Menschen stark gestiegen.

Wer Alkoholzu sich genommen hat, sollte Paracetamol nicht anwenden, da die beiden Substanzen sich gegenseitig in ihren toxischen Wirkungen verstärken können. Entsprechende Wechselwirkungengibt es mit praktisch allen Substanzen, die in der Leber abgebaut werden. Daher sollte auch beispielsweise bei einer erhöhten Bilirubinkonzentrationdurch Morbus MeulengrachtParacetamol nur vorsichtig bis gar nicht eingenommen werden.

Chemischer Aufbau

Die chemische VerbindungParacetamol lässt sich durch die Summenformel C₈H₉NO₂ oder Halbstrukturformel HO-C₆H₄-NH-CO-CH₃ beschreiben und ist ein Derivatdes 4-Aminophenols, also ein Phenolund damit ein Aromat; gleichzeitig ist es ein Derivatdes Anilins. Daneben lässt sich Paracetamol auch als Acetamid, also als Amidder Essigsäureauffassen und leitet sich auch vom Acetanilid(Phenylacetamid) ab, das selbst auch als Fieber- und Schmerzmittel wirkt. Phenacetin und Paracetamol gehören zur Schmerzmittelgruppe der Anilinderivate.

Der chemische Name von Paracetamol lautet 4-Hydroxyacetanilid oder para-(N-acetyl)aminophenol; von letztgenannter Bezeichnung leiten sich die Namen Paracetamol (para-(N-acetyl)aminophenol) und Acetaminophen (para-(N-acetyl)aminophenol) ab.

Stoffeigenschaften

Paracetamol ist ein weißer, kristallinerFeststoffmit einem Schmelzpunktvon 170 °C. Es ist in Alkoholen gut löslich, in kaltem Wasserdagegen nur mäßig (14 Gramm/Liter bei 20 °C), wohl aber in kochendem Wasser. Es hat eine Dichtevon 1,293 Gramm pro Kubikzentimeter und eine Molmassevon 151,165 Gramm. Paracetamol ist als Phenolschwach sauer - der pH-Werteiner wässrigen Lösungliegt bei etwa sechs - und hat einen leicht bitteren Geschmack.

Synthese

Bild:Parasynthese2.png

Historisches

Vor der Entwicklung des Paracetamol war als einziges Schmerzmittel die Rinde des Chinabaumesbekannt, aus der auch das Anti-Malaria-Mittel Chiningewonnen wird. Als die Beschaffung dieser Rinde aufgrund der abnehmenden Anzahl der Bäume und der zunehmenden Nachfrage schwieriger wurde, entstanden in den 1880er Jahren zwei Alternativen, das Acetanilid(1886) sowie das Phenacetin(1887). Paracetamol selbst wurde erstmals 1873(nach anderen Quellen 1878) von Harmon Northrop Morse hergestellt, als er p-Nitrophenolmit Zinnin Eisessig(Essigsäure) reduzierte. Vignolo führte eine gezieltere Synthesedurch, die von Aminophenolausging, das er mit Essigsäureumsetzte, Friedlander verbesserte das Verfahren weiter durch die Verwendung von Essigsäureanhydridals Acetylierungsmittel. Bis 1893 wurde Paracetamol allerdings nicht medizinisch verwendet. In letzterem Jahr wurde der Stoff Paracetamol erstmals im Urin eines Menschen nachgewiesen, der Phenacetinzu sich genommen hatte, und zu einem weißen Pulver konzentriert. 1899wurde das Paracetamol außerdem als Stoffwechselprodukt des Acetanilidserkannt - diese Entdeckung wurde jedoch weitgehend ignoriert.

Erst nach dem Zweiten Weltkriegwurde das Paracetamol bekannter, als es 1948von Bernard Brodieund Julius Axelrodam New York CityDepartment of Health ein zweites Mal als Metabolitvon Phenacetinidentifiziert wurde. Diese forschten im Regierungsauftrag nach neuen Schmerzmitteln und zeigten in ihrer Arbeit auf, dass der schmerzstillende Effekt des Acetanalin und des Phenacetin vollständig auf das Abbauprodukt dieser Stoffe, das Paracetamol, zurückzuführen ist. Sie regten an, diesen Stoff in seiner Reinform zu nutzen, um die toxischenNebenwirkungen der Ursprungsstoffe zu vermeiden.

Seit 1956 ist Paracetamol in Tablettenform mit 500 mg Wirkstoff erhältlich und wurde in Großbritannienunter dem Markennamen Panadol^® verkauft, hergestellt von der Firma Frederick Stearns & Co, die ein Ableger der Sterling Drug Inc. war. Panadol^® war ausschließlich auf Rezept zu bekommen und wurde als schmerzstillendes und fiebersenkendes Mittel beworben, welches zugleich den Magen schone. Die damals bereits bekannten Aspirin^®-Derivate waren weniger magenfreundlich. 1958kam zusätzlich eine Kinderversion des Präparates auf den Markt mit dem Namen Panadol Elixir^®. 1963wurde Paracetamol in den britischen Katalog der pharmazeutischen Stoffe aufgenommen, den ?British Pharmacopoeia?. Dort wurde es als Analgetikum mit geringen Nebenwirkungen und wenig negativen Wechselwirkungen mit anderen Stoffen beschrieben; kurz danach wurde es auch in anderen europäischen Staaten eingeführt.

Die eigentliche Wirkweise des Stoffes war sehr lange unbekannt. Erst zu Beginn der 1970er Jahre fand der britische Pharmakologe John Vaneheraus, dass die Wirkung von Paracetamol und anderen nichtsteroiden Schmerzmitteln auf der Hemmung der CyclooxygenaseCOX beruht. Für diese Entdeckung erhielt Vane 1982gemeinsam mit Sune Bergströmund Bengt Samuelssonden Nobelpreis für Medizin.

1982starben sieben Patienten in Chicago, nachdem sie Paracetamolkapseln in Form des stark dosierten Produktes Tylenol^® zu sich genommen hatten, die offensichtlich auch Cyanideenthielten. In den Kapseln fand man später jeweils 65 Milligramm des starken Giftes und damit etwa die tödliche Dosis für eine erwachsene Person. Der Hersteller der Präparate Johnson & Johnson Corporation startete eine landesweite Rückrufaktionseiner Tylenol^®-Kapseln und warnte in Medienberichten vor der Einnahme der Kapseln und Tabletten. Da spätere Analysen das Gift nur in Kapseln nachwiesen, wurde das weitere Vorgehen nur noch auf diese beschränkt. Dieser Vorfall kostete die Firma etwa 100 Millionen Dollar, sie wurde allerdings für ihre schnelle und konsequente Reaktion durchweg gelobt.

Siehe auch

• Metamizol, Tramadol

Literatur

• Wolnik KA, Fricke FL, Bonnin E, Gaston CM, Satzger RD (1984): The Tylenol tampering incident--tracing the source. Anal Chem ;56:466A-8A, 470A, 474A.
• Boutaud O, Aronoff DM, Richardson JH, Marnett LJ, Oates JA (2002): Determinants of the cellular specificity of acetaminophen as an inhibitor of prostaglandin H₂ synthases. Proc Natl Acad Sci U S A. May 14;99(10):7130-5. (Medline abstract), (Full text)

Weblinks

• Paracetamol Information Centre(englisch)
• History of paracetamol(englisch)
• History & chemistry of paracetamol(englisch)
• The Julius Axelrod Papers(englisch)
• Superbrands (Panadol)(englisch)
• Merck ChemDat Eintrag zu Paracetamol(deutsch)
• [2](englisch)

Gesprochene Wikipedia

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