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Azidamfenicol
Azidothymidin (kurz AZT oder auch Zidovudin) ist ein organischesAzidaus der Gruppe der Nukleoside. Es wird in den Medikamenten Retrovir® bzw. Retrovis® der Firma GlaxoSmithKlineverwendet und erhöht die Lebenserwartung von AIDS-Patienten. Pharmakologischgehört es zu den Nukleosid-AnalogaRT-Hemmern (NRTI), einer Gruppe von antiretroviralenSubstanzen.
GeschichteAZT wurde erstmals 1964von Jerome Horowitzsynthetisiert, der zu dieser Zeit als Wissenschaftler an der Michigan Cancer Foundation arbeitete. Ursprüngliches Ziel war es, ein Medikament zur Behandlung von Krebszu entwickeln, was jedoch nicht gelang. Aus diesem Grund verschwand AZT zunächst wieder von der Bildfläche. Im Februar 1985konnte schließlich der NIH-WissenschaftlerHiroaki Mitsuyadie Wirksamkeit der Substanz gegen HIV nachweisen. Diese beruht auf der Fähigkeit des Medikaments die Aktivität des Enzyms Reverse Transkriptase(RT) zu blockieren. Dieses Enzym nutzt das HI-Virus zur Replikationseiner RNA, also für das Umschreiben seines Genomsin DNA. Es erfüllt damit eine entscheidende Funktion bei der Vermehrung des Virus. Kurz darauf wurden die Rechte an der Substanz von dem Pharmakonzern Burroughs-Wellcome (jetzt GlaxoSmithKline) aufgekauft, der 1986ein Patentauf AZT beantragte. Die amerikanische Food and Drug Administration(FDA) erteilte am 20. März 1987die Zulassung für AZT als Medikamentzur Behandlung von HIV; 1990erfolgte die Zulassung als Präventionsmedikament. In den Anfängen der AZT-Behandlung wurden wesentlich höhere Dosenverabreicht, als es heute der Fall ist, üblich waren 400 mgalle vier Stunden (sogar nachts). Aus diesem Grund waren schwere Nebenwirkungen, u. a. Anämienan der Tagesordnung. Moderne Behandlungspläne sehen geringere Dosen vor, die nur zwei- bis dreimal am Tag verabreicht werden. Unter einer Monotherapie oder einer Zweierkombination werden selten mehr als 500-600 mg AZT pro Tag gegeben. Ziel ist es die Lebensqualitätdes Patienten insgesamt zu verbessern. Außerdem wird AZT heute nahezu immer mit anderen Medikamenten kombiniert, um einer in-situMutation des HI-Virus in eine AZT-resistenteForm entgegenzuwirken – es ist wesentlich unwahrscheinlicher, daß das Virus zwei Resistenzen entwickelt. Auf diese Weise kann der Krankheitserregerlänger in Schach gehalten werden. WirkungsweiseDie Azidogruppeerhöht die lipophileNatur von AZT, so daß es leicht mittels DiffusionZellmembranenpassieren und so auch die Blut-Hirn-Schrankeüberwinden kann. ZelluläreEnzymewandeln AZT dann in die wirksame 5?-Triphosphatform (AZTTP) um. Die Metabolisierung zu dem Triphosphat erfolgt durch drei enzymatisch aufeinnander folgenden Schritten. 5?-Triphosphat-AZT entfaltet seine Wirkung nun auf zweierlei Art: als konkurrierendes Substrat(Nukleosid-Analogon) inhibiertes zum einen die HIV Reverse Transkriptase(RT) (kompetitive Hemmung); durch seinen Einbau in die DNAstoppt es zum anderen die virale DNA-Synthese. Letzteres hat seine Ursache in der Abwesenheit einer 3`-Hydroxylgruppein AZT, welches das Anfügen weiterer Nukleotidein die DNA-Kette unmöglich macht. Studien haben gezeigt, daß der Kettenabbruch der entscheidende Faktor bei der inhibitorischen Wirkung von AZT ist. AZT, welches als Substrat mit dem natürlichen Thymidinum das aktive Zentrum des Enzyms konkurriert, hemmt die virale RT 100-mal effektiver als die zelluläre DNA-Polymerase. Desweiteren hydolysiert AZT zu dem 3'-Amino-2'-desoxythymidin, dessen Triphosphat ein Substrat für die DNA-Polymerase alpha ist. NebenwirkungenHäufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen und gelegentlich auch Fieber. Schwerere Nebenwirkungen, von denen Anämie(Blutarmut) und Neutropenieund Leukopenie(Verminderung der weißen Blutzellen) die bedeutendsten sind, sind sowohl von der Dosis aber auch der individuellen Konstitution des Patienten abhängig. Da AZT heute in wesentlich geringeren Dosen verabreicht wird, als bei Einführung des Medikaments treten schwere Nebenwirkungen heute nur noch gelegentlich auf. So werden Blutarmut und Verminderung der Leukozytenzahl, insbesondere wenn AZT im Rahmen einer Dreierkombination zusammen mit einem Proteasehemmereingenommen wird, nur sehr selten beobachtet. Die beschriebenen unerwünschten Nebenwirkungen von AZT könnten in der Empfindlichkeit der ?-DNA-Polymerasebegründet sein; diese Polymerase ist ein Enzym in den Mitochondriender Zellen, welches möglicherweise von AZT in seiner Funktion beeinträchtigt wird. Literatur und Referenzen
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