Oseltamivir

Oseltamivir ((3R,4R,5S)-Ethyl-4-acetamido-5-amino-3- (1-ethylpropoxy)cyclohex-1-en-1-carboxylat) ist ein Arzneistoffaus der Gruppe der Neuraminidase-Hemmer, der für die Therapie der Virusgrippe (Influenza) bei Kindern ab einem Jahr und Erwachsenen mit influenzatypischen Symptomen wie auch zur Postexpositions-Prophylaxe(Vorbeugung nach möglichem Kontakt mit einem Infizierten) bei Jugendlichen ab 13 Jahren und Erwachsenen zugelassen ist. Es ist neben Zanamivirund Amantadinzur Zeit ein wirksames Mittel gegen die echte, durch Influenza-A oder Influenza-B Viren ausgelöste Virusgrippe. Oseltamivir wird von der Firma Rocheunter dem Markennamen Tamiflu^® angeboten und unterliegt der ärztlichen Verschreibungspflicht.

Geschichte

Die Entwicklung eines wirksamen Grippemittels begann vor mehr als 14 Jahren. Wissenschaftler des Campusfür Pharmazie- Parkvilleder Monash Universityin Melbourne, Australien, präsentierten am 14. Oktober 1992auf einem Infektiologiekongress in Los Angeleseinen Vorläufer von Zanamivirals ein wirksames Mittel gegen Grippe an Mäusen ohne Arzneimittelzulassung. Dieser Wirkstoff musste jedoch über die Lunge inhaliert werden, wo die Krankheit auch meist ausbricht. Norbert Bischofbergervon der Bio-Tech-Firma Gileadin Foster Citybei San Franciscoversuchte nun, ein Medikament zu entwickeln, das nach dem gleichen Wirkprinzip arbeitet, aber in Tablettenformverabreicht werden kann. Nachdem dies gelang, begann eine Zusammenarbeit mit der Firma Roche und im November 1996starteten die Tests zur Arzneimittelzulassung.

Im September 1999 wurde Oseltamivir erstmals in der Schweizzugelassen. In der Europäischen Unionwurde 2000 der Antrag auf Arzneimittelzulassungvon Hoffmann-La Roche wieder zurückgezogen, weil Mitglieder des Europäischen Arzneimittelauschusses Zweifel am Beleg des Nutzen hatten. Roche wollte Studiendaten nachreichen. ([1])

Wie später noch einmal dargestellt, erfolgte am 20. Juni 2002 die Zulassung des Präparates durch die Europäische Zulassungsbehördefür bestimmte Anwendungsgebiete in Therapie und Prophylaxe.

Im Dezember 2000erhielt Oseltamivir als Wirkstoff gegen die Grippe die amtliche Arzneimittelzulassung in den USAund in Japan, anschließend auch im Juni 2002in der Europäischen Union.

Wirkweise

Der Wirkstoff Oseltamivir wird nach oraler(durch den Mund) Einnahme zu mehr als 75% rasch im Magen-Darm-Trakt vom Organismus in das Blut aufgenommen (resorbiert) und nahezu vollständig durch spezielle Leberenzyme(hepatische Esterasen) in das aktive Stoffwechselprodukt (Metabolit) Oseltamivircarboxylatumgewandelt. Dieser so entstandene Wirkstoff hemmt selektiv (gezielt) die Neuraminidasenvon Influenzaviren. Diese Neuraminidasen sind Glykoproteine, die auf der Oberfläche eines Virions(ein Virus, das noch nicht in eine Zelleeingedrungen ist) zu finden sind, und sie dienen den Grippeviren dazu Sialinsäureaufzulösen, welche die Wirtszellenbedeckt. Dadurch kann sich das Virus von einer oft vorkommenden Verklebung mit den Körperzellen befreien. Die durch den Metaboliten gehemmten, viruseigenen Neuraminidasen besitzen normalerweise eine enzymatische Aktivität, die für die Freisetzung von neu gebildeten Viruspartikeln aus infizierten Zellen entscheidend ist und damit auch für die weitere Verbreitung der infektiösen Viren im Körper.

Viren verändern mit jeder neuen Generationdas Aussehen und die genetische Sequenzihres Neuraminidase-Enzyms, ein Spalt dieses Enzyms bleibt jedoch unverändert (konstant). Er ist für die Auflösung der klebrigen Sialinsäure essentiell (unbedingt notwendig) und wird von GG167 (Zanamivir) und auch GS4104 (Oseltamivir) verstopft.

Tamiflu vermindert also die Wahrscheinlichkeit, dass sich das Influenzavirus im Körper ausbreitet und kann so dazu beitragen, dass die Krankheitsdauer geringfügig (im Mittel bei Erwachsenen um einen Tag) verkürzt wird, die Symptome der Grippe gemildert und eventuell gefährliche Folgekomplikationen, wie z.B. Lungenentzündungen, verhindert werden. Ein wissenschaftlicher Beweis für eine Verringerung der Mortalität durch die Einnahme von Tamiflu liegt indes bislang nicht vor. (Vgl.: Welchen Nutzen haben Neuraminidase-Hemmer bei einer Grippe-Pandemie? Arznei-Telegramm 2005; Jg. 36, Nr. 7. S. 62 f.) (Siehe auch Abschnitt: Wirksamkeit bei Influenza).

Einsatz in der Therapie

Um wirksam zu sein, das heißt, um die Symptome einer Virusgrippe zu mindern, wird vom Hersteller vorgegeben, das Medikament so früh als möglich nach Beginn der Krankheitserscheinungen (Symptomatik) einzunehmen. Optimal sei ein Behandlungsbeginn innerhalb von 36 Stunden nach dem Auftreten erster Grippesymptome, spätestens sollte der Einsatz nach zwei Tagen erfolgen. Je eher die Therapie beginnt, als desto größer gilt ein möglicher Behandlungserfolg.

Nebenwirkungen

Tamiflu kann zusammen mit Paracetamol, Ibuprofenoder Acetylsalicylsäure(Aspirin) eingenommen werden, wobei jedoch als Wechselwirkung eine Verringerung der Wirksamkeit der Medikamente beschrieben wird.

Häufige Nebenwirkungensind Übelkeit, Erbrechenund Magenschmerzen, ferner können allergische Reaktionen auftreten sowie eine Verschlechterung (!) bereits bestehender Erkrankungen der Atemwege. Um mögliche Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt zu vermeiden, sollte Tamiflu möglichst zusammen mit etwas Nahrung eingenommen werden. Es gibt zur Zeit keine gesicherten Erfahrungen mit dem Wirkstoff bei der Behandlung von Patienten mit schweren chronischen Erkrankungen (zum Beispiel bei Asthma, Immunschwächenach Operationen) oder anderen gravierenden Krankheitszuständen.

Im November 2005 wurden Berichte aus Japan bekannt, denen zufolge Entzündungen im Gehirn und erhebliche neuropsychiatrische Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen beobachtet wurden, die infolge einer Influenza-Infektion Tamiflu eingenommen hatten. Die US-Arzneimittelbehörde FDAkam nach einer Überprüfung zu dem Ergebnis, dass die Symptome vermutlich auf die Grunderkrankung und nicht auf das Medikament zurückzuführen seien. Eine Steigerung der gemeldeten Fallzahlen sei schon aus den 1990er-Jahren bekannt, also bevor Tamiflu eingesetzt wurde. Ursache für diese Steigerung sei demnach u.a. eine erhöhte Bereitschaft der japanische Ärzte, solche Symptome zu melden. Dennoch kündigte die FDA an, die genaue Beobachtung von möglichen Nebenwirkungen unter Tamiflu fortzuführen und in zwei Jahren einen abschließenden Bericht vorzulegen. Der japanische Forscher, auf dessen Analysen die Berichte zurückgingen, bekräftigte hingegen auch nach der FDA-Erklärung seine Einschätzung, dass es einen unmittelbaren Zusammenhang der beschriebenen Symptome mit Tamiflu gebe.

Resistenzen

Für einiges Aufsehen sorgten die in der Online-Ausgabe der angesehenen Fachzeitschrift "Nature" ([2]] dargestellten Fakten zu einem gesicherten Resistenzfall, der auch in der Presse immer wieder (aber meist ohne konkrete Einzelheiten) erwähnt wird. Der Veröffentlichung zufolge wurde in Vietnam ein 21-jähriger Patient erst ganze acht Tage nach dem Auftreten der ersten Krankheitsanzeichen (39,5° C Fieber und Husten) und einen Tag nach Feststellung einer schweren Lungenentzündung ("severe pneumonia syndrome") anschließend für einen Zeitraum von sieben Tagen mit der zur Behandlung von Erwachsenen empfohlenen Tagesdosis von zweimal täglich 75 mg so erfolgreich behandelt, dass er anschließend das Krankenhaus verlassen konnte. Seine 14-jährige Schwester infizierte sich ebenfalls (eventuell sogar bei ihrem Buder) und wurde ab dem zweiten Tag nach Auftreten von mildem Fieber und leichtem Husten mit der für Erwachsene vorgesehenen prophylaktischen Dosis von einmal pro Tag 75 mg insgesamt vier Tage lang behandelt. Unter dieser Therapie verstärkten sich bei ihr die Krankheitssymptome, und die Patientin bekam daher an den folgenden sieben Tagen die therapeutische Erwachsenendosis (2x 75 mg). Unter dieser Wirkstoffdosierung klangen die Symptome schließlich ab, obwohl in Untersuchungsproben vom vierten Behandlungstag (von insgesamt 11) bei dem bei ihr gefundenen Erregervirus und den von diesem angefertigten viralen Klonenvon Forschern eine deutliche Resistenzgegen Oseltamivir festgestellt wurde. Auch diese Patientin konnte das Krankenhaus anschließend wieder verlassen.

Die Autoren der Studie weisen selbst darauf hin, dass anhand dieses Einzelfalles kaum Aussagen darüber möglich sind, wie rasch eine zu niedrige Dosierung nach bereits eingetretener Infektion auch bei anderen Personen zu einer Resistenzbildung führen könnte, empfehlen aber eine genaue Beobachtung der Situation bei den Erkrankten.

Zum Stand der Forschung im Januar 2006

Ein im Januar 2006 in Lancet publizierter systematischer Review der auf zwei bereits 1999 und 2004 erschienenen Cochrane Reviews (systematischen Übersichtsarbeiten) zur Prävention und Therapie der Influenza basiert, fasst die Evidenz der antiviralen Therapie zusammen. Im Wesentlichen bestätigen Jefferson T. et al., dass Neuraminidasehemmer eine Infektion mit Influenza nicht verhindern, jedoch den Verlauf lindern können. Dies gilt nicht für die influenza-ähnliche Erkrankung, d.h. die Situation, in der eine Virustestung nicht vorliegt und weitere Viren als Verursacher in Frage kommen. Das Präparat Oseltamivir vermindert zudem die Wahrscheinlichkeit einer weiteren Ausbreitung der Influenza im häuslichen Umfeld. Dies wird durch eine Verminderung der Virusausscheidung über die Nase erklärt, die vor allem für die Weitergabe der Infektion verantwort­lich ist. Allerdings kommt es nicht zu einer völligen Eliminierung der Virusbesiedlung in der Nase.

Die Autoren gehen daher davon aus, dass der alleinige Einsatz von Neuraminidasehemmern in einer Pandemie aufgrund der in einer solchen Situation sehr viel höheren Viruslast nicht ausreichend ist, um eine Ausbreitung zu kontrollieren. Vielmehr könnte eine zu optimistische Einschätzung der Wirksamkeit von Neuraminidasehemmern zu einem erhöhten Risiko­verhalten und somit sogar zu einer Förderung der Virusausbreitung führen. Der Einsatz von Neuraminidasehemmern während einer Influenza-Epidemie ist somit nur bei zusätzlichen Schutzmassnahmen wie Isolation oder Schutzkleidung Erfolg versprechend. Der routinemäßige Einsatz von Neuraminidasehemmern in üblichen ?Grippewellen? wird aufgrund der fehlenden Wirkung bei den grippeähnlichen Erkrankungen nicht empfohlen. Von Amantadin und Rimantadin wird aufgrund des ungünstigen Nebenwirkungsprofils und der Resistenzentwicklung abgeraten.

Wirksamkeit bei Influenza

Eine MedlineSuche (Keyword: Oseltamivir, Zeitraum: 1999-2005) identifizierte 17 Studien. Zehn Studien(60%)wurden direkt von Roche gesponsert, bei vier Studien (25%)war Roche indirekt beteiligt, nur drei Studien (15%) wiesen keinen ?conflict of interest? auf. In keiner der Studien wurde eine ?Number Needed to Treat? (NNT) und/oder ?Number Needed to Harm? (NNH) angegeben. Nachdem diese Zahlen zum internationalen Standard gehören, um die interne und externe Validität, Präzision und Signifikanz einer Studie beurteilen zu können, wurden sie für diesen Artikel nachträglich berechnet.

1. Oseltamivir 2mal täglich 75 mg verkürzt die Krankheitsdauer bei gesunden Erwachsenen und Kindern um 1-1,5 Tage. Bei Personen ohne dokumentierte Influenzainfektion sind die Unterschiede geringer. Für Hochrisikopersonen (ältere Menschen, Patienten mit chronisch obstruktiven Atemwegs- und/oder kardialen Erkrankungen) ist dieser Effekt nicht gesichert.

2. Bei 452 Kindern (1-12a) mit einer verifizierte Influenza verkürzte 2x2mg/kg Oseltamivir täglich die Krankheitsdauer von 137h [95% CI; 125-150] auf 101h [95% CI; 89-118]. Die NNT zur Verhinderung einer Otitis Media war 11. Pneumoniefälle gab es insgesamt nur drei, davon zwei in der Oseltamivirgruppe (1,4% versus 0,2%). Die NNH für Erbrechen war 17.

3. Für gesunde Jugendliche und Erwachsene ergab eine gepoolte Analyse von zehn plazebokontrollierten Studien eine NNT von 97 [95% CI 52-726] für die Verhinderung einer Krankenhauseinweisung. Die NNT zur Verhinderung einer bakteriellen Bronchitis war 28. Gestorben ist keiner der eingeschlossenen 2.413 Patienten mit bestätigter Influenza. Die NNT für die Notwendigkeit einer Antibiotikagabe bei Erwachsenen mit verifizierter Influenzainfektion war 33.

4. Eine Studie zur Postexpositionsprophylaxe in 227 Haushalten ergab eine absolute Risikoreduktion von 7,4% [95% CI; 4,0-10,8] (NNT=14). Die frühzeitige siebentägige Einnahme von Oseltamivir (75 mg/Tag) nach engem Kontakt senkte die Zahl von Influenzaerkrankungen signifikant von 7,4% auf 0,8% (NNT=15).

5. Die NNT von Oseltamivir (2x75mg täglich) versus Placebo als Influenzaprophylaxe bei insgesamt 1559 ungeimpften Erwachsenen während sechs Wochen in der Grippesaison. war 29. Die NNT von Oseltamivir (75mg) um einen ?Grippefall? bei 548 BewohnerInnen von Altersheimen in der Grippesaison 1998/1999 zu verhindern war 25. Allerdings waren 80% der Behandelten geimpft und das Ergebnis beruht auf nur 13 verifizierten ?Grippefällen?. Die NNT zur Verhinderung von sekundären Komplikationen war 45.

6. Unter Oseltamivir kommt es häufig zu Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Kopfschmerzen.

7. Unklar bleibt worauf sich die Aussage bezieht, dass die ?Sterblichkeitsrate bei Grippe durch die Einnahme von Oseltamivir um über 90% gesenkt wird?. Evtl. auf eine noch unveröffentlichte retrospektive Kohortenstudie aus den USA, die 176.000 PatientInnen aller Altersgruppen über einen Zeitraum von 4 Wochen nach einer verifizierten Influenzaerkrankung miteinander verglich. Eine kritische Beurteilung der internen und externen Validität dieser Studie ist noch ausständig.

Zusammenfassung: Alle Studien zu Oseltamivir basieren auf den zirkulierenden Influenzavirenstämmen der vergangenen Jahre. Ob und in welchem Ausmaß Oseltamivir gegen ein bislang unbekanntes Pandemievirus wirksam ist, bleibt eben so offen wie die Frage nach möglichen Resistenzbildungen. Derzeit gibt es keine Daten aus randomisierten Studien zum Einfluss von Oseltamivir auf die Sterblichkeit. Auch bei strenger Indikationsstellung sind 30-70% der Behandelten nicht an Influenza erkrankt und haben somit keinen Nutzen aber das Risiko von Nebenwirkungen.

Wirksamkeit bei Vogelgrippe

Für die Wirksamkeit von Neuraminidasehemmern bei der Vogelgrippe liegt bisher keine Evidenz vor.

Einsatz in der Prophylaxe

Das Medikament kann eingeschränkt zur Vorbeugung eingesetzt werden, wenn im Umfeld bereits ein oder mehrere Influenzafälle eindeutig festgestellt wurden und ein Kontaktmit dem oder den Infizierten nicht ausgeschlossen werden kann. In der Fachinformation von Tamiflu (Stand: Februar 2005) wird allerdings darauf hingewiesen, dass dieses Medikament kein Ersatz für eine Grippeschutzimpfung gegen die bekannten, seit Jahren umlaufenden Humangrippeviren ist. Eine Verwendung zur Vorbeugung sei lediglich angezeigt, wenn eine Impfung vorher aus medizinischen Gründen bei einem Patienten nicht durchzuführen war, oder zu einem Zeitpunkt nicht möglich bzw. nicht mehr effektiv sei, wie zum Beispiel bei einer rasch auftretenden Pandemie.

Zur Abschätzung der Folgen einer Einnahme des Medikaments über längere Zeitspannen (Wochen, Monate) gibt es jedoch zur Zeit noch keine Studien. Sollte das Medikament zur Langfrist-Prophylaxeeingesetzt werden, ist daher ein Auftreten zusätzlicher, gravierender Nebenwirkungen nicht auszuschließen. Ob der Wirkstoff die Todesrate bei einer Grippe-Epidemiesenken wird, ist letztlich ungeklärt. Wie sinnvoll ein Einsatz des Wirkstoffs zur langfristigen Vorbeugung im Falle einer Epidemie tatsächlich sein könnte, lässt sich bislang also nicht eindeutig bestimmen (siehe auch Sciencevom 5. August 2005, S. 871).

Die Anwendung dieses Medikaments und auch anderer in Frage kommender Arzneimittel (wie beispielsweise die Dosierung) bei Behandlung und Prophylaxe der Grippe sollte unbedingt auf der Basis aktueller offizieller Empfehlungen und denen des behandelnden Arztes erfolgen. Mit neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen hinsichtlich einerseits der Wirksamkeit und den Nebenwirkungen der Wirkstoffe bei Vorbeugung und Therapie auch und besonders in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer und andererseits einer möglichen erregerseitigen Ausbildung von Resistenz gegenüber diesen Arzneimitteln ist jederzeit zu rechnen. Als aktuelle Informationsquelle kann hierzu auch das Robert-Koch-Institutdienen.

Bei der Bevorratung von Tamiflu ist zu beachten, dass es 5 Jahre haltbar ist.

Maßnahmen zur Vorbeugung gegen eine H5N1-Pandemie

Die Weltgesundheitsorganisation(WHO) hat zur Verhinderung einer von ihr befürchteten Influenza-Pandemiedurch das Vogelgrippe-Virus H5N1 allen Staaten geraten, so große Mengen dieses Mittels vorrätig zu halten, dass mit ihnen 25 Prozent der Bevölkerung versorgt werden könnten. Das Grippemittel ist möglicherweise geeignet, die Zeit bis zur Entwicklung eines Impfstoffszu überbrücken. In Laborkulturen und auch in Testtieren wurde eine antivirale Aktivität gegen diesen Subtyp des Influenza-A-Virus nachgewiesen. Auf Grund der geringen Anzahl an erkrankten Personen fehlen jedoch weitgehend klinische Untersuchungen zur Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Vogelgrippe.

Nach Frankreich, Norwegen, Großbritannien, Schweizund den USAhat auch Deutschlandim August 2005 sechs Millionen Dosendes Grippemittels bestellt. Kritiker weisen jedoch darauf hin, dass diese Zahl im Ernstfall viel zu gering wäre: Statt für 25% (WHO-Empfehlung) oder 20% (Robert-Koch Institut) der Bevölkerung werden in einigen Bundesländern lediglich für 10% (Hamburg) bzw. 4,5% (Sachsen-Anhalt) der Bevölkerung Medikamentendosen vorrätig gehalten [3]. Einem Unternehmenssprecher zufolge verhandle der Hersteller mit der deutschen Regierung über die Lieferung weiterer Dosen. Die französische Zeitung "Liberation" berichtete Ende August, die französische Regierung habe bereits fünf Millionen Dosen des Grippemittels gekauft und beabsichtige, diese Zahl bis Jahresende auf 14 Millionen Dosen zu erhöhen.

Da die Produktion dieses Medikaments sehr viel Zeit erfordert und sehr aufwendig ist, reservieren Staaten und Bundesländer (Niederösterreich, Steiermark, Brandenburg) bereits jetzt dieses Produkt, um im Falle einer Epidemie genügend Vorräte zu haben. .

In den Medien

Auch zahlreiche Medienberichte haben wohl mit dazu beigetragen, dass das Interesse an Tamiflu^® und Relenza^® erheblich gestiegen ist. So wurden im Spätsommer 2005 mehr als 130.000 Packungen dieser Arzneimittel verkauft. 2004 waren es im gleichen Zeitraum lediglich 30.000 Packungen. Dies, kombiniert mit dem Problem der zeitaufwendigen Wirkstoffherstellung, hat dazu geführt, dass die Firma Roche die Lieferungen nach Deutschland beschränkt hat.

Einige Medien berichteten, dass die Firma Roche diesen Umsatzzuwachs mehr oder weniger indirekt gefördert hat. So sollen, laut dem ARD-Magazin Monitor(11. August 2005) Berichte über die Wirksamkeit von PR Abteilungen gezielt an die Medien ausgegeben worden sein. Dies geschah allerdings nicht als offizielle Werbung, sondern unter dem Mantel eines seriösen journalistischen Beitrages, was viele Redaktionsmitarbeiter wohl nicht erkannt hatten. Aufgrund einiger Rechtstreitigkeiten wurde der Bericht inzwischen vorsorglich von der Webseite des Magazins entfernt. Als Quelle für diese journalistischen Beiträge wurde meistens das Institut für Gesundheitsaufklärung (kurz: IFGA) genannt. Viele Redaktionen haben offensichtlich diese Angaben nicht weiter hinterfragt, obwohl eine derartige "Öffentlichkeitsarbeit" von Pharmakonzernen hinlänglich bekannt ist.

Das Nachrichtenmagazin "Der Spiegel" berichtete am 19. November 2005 indes von einer zunehmenden Besorgtheit des Konzerns um den eigenen Ruf. So habe anhaltende negative Berichterstattung das Image der Firma insbesondere in den USA beschädigt. Tatsächlich wurde in den Medien zuvor vielfach kritisiert, dass sich der Pharmakonzern trotz der sich anbahnenden Gefahr einer Influenza-Epidemie nicht oder nur halbherzig von den Exklusivrechten für das Medikament trenne. Zur Verbesserung des Ansehens plant Roche laut vorliegendem Bericht, die Zusammenarbeit mit der PR-FirmaFleishman-Hillardzu vertiefen, um so "proaktiv" Einfluss auf die Medien zu nehmen.

Weblinks

• www.pharmasquare.org- Diese Animation erklärt den Wirkmechanismus von Tamiflu
• www.rki.de- Robert Koch Institut: offizielle Empfehlungen zur medikamentösen Therapie der Vogelgrippe
• Universität Insbruck- Fachinformationen u.a. auch zu Tamiflu
• www.kompendium.ch- aktuelle Fachinformation zu Tamiflu
• www.weltderwissenschaft.de- Entwicklung des Grippemittels Tamiflu
• [4]Tamiflu®: Zulassungsbehörden untersuchen neuropsychiatrische UAW-Verdachtsfälle bei Jugendlichen. Deutsches Ärzteblatt, 18.11.2005
• [5]Tamiflu Pediatric Adverse Events: Questions and Answers. US Food & Drug Administration, 17.11.2005
• [6]Roche sorgt sich um seinen Ruf. Spiegel, 21.11.05 (Online-Veröffentlichung: 19.11.05)
• [7]Roche, Gilead Sciences resolve Tamiflu conflict. USA Today, 16.11.05.
• [8]Hama R: Limited benefit and potential harm of oseltamivir including sudden death and death from abnormal behavior. E-Leserbrief vom Vorsitzenden des "Japan Institute of Pharmacovigilance". British Medical Journal, 26.11.05

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