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AlexanderkrankheitDie Alexander-Krankheit (Morbus Alexander) ist eine sehr seltene, durch eine Genmutationhervorgerufene sogenannte Leukodystrophie. Damit bezeichnet man eine Gruppe von fortschreitenden neurologischenErkrankungen, bei denen es zu einer Zerstörung der weißen Substanz(Marklager) im Gehirnkommt. Die Erkrankung äußert sich in Demenzund einer Großköpfigkeit.
EpidemiologieDie Mehrzahl der Alexander-Fälle treten sporadisch auf, das heißt ohne eine in der Familiengeschichte bekannte Neigung zur Krankheit. Es gibt jedoch eine Reihe von Familien mit mehr als einem betroffenen Kind. Bei der Mehrzahl der Patienten beginnt die Alexander-Krankheit in der frühen Kindheit. Nach den bislang zur Verfügung stehenden Daten erkranken Frauen häufiger als Männer (etwa zwei Drittel der Patienten sind weiblich). Die Krankheit ist sehr selten. Bis zum Januar 2005 sind weltweit lediglich 57 Patienten beschrieben worden. PathologieDie Marklagerdegenerationist von einer Makrozephalie, Demyelinisierungund der Bildung von Einschlüssen in Astrozytenbegleitet, die als Rosenthal-Fasern bekannt sind. Diese Einschlusskörper finden sich in Astrozyten. Sie bestehen aus den Proteinen GFAP, Ubiquitinund zwei verschiedenen Hitzeschockproteinen. Darüber hinaus findet man histologischeine Entmyelinisierung bei älteren Patienten oder eine mangelhafte Myelinisierungbei kleinen Kindern. Dabei sind sowohl sensorische wie auch motorischen Nervenfasernbetroffen. Man findet die eosinophilenRosenthal-Fasern im gesamten Zentralnervensystem(Gehirn und Rückenmark), allerdings bevorzugt in der Nähe von Blutgefäßenund auf der Gehirnoberfläche. Die entmyelinisierten Areale stimmen nicht mit der Verteilung der Rosenthal-Fasern überein. Entmyelinisierung und Bildung der Fasern scheinen also voneinander unabhängige Manifestationen der Krankheit zu sein. Die Degeneration der Astrozyten scheint zur Entmyelinisierung zu führen. Elektronenmikroskopischfindet sich eine enge Verbindung der Rosenthal-Fasern mit Intermediärfilamenten. Bislang ist die exakte Diagnoseohne Sektion oder Hirnbiopsienur möglich, wenn die Diagnose aufgrund einer Magnetresonanztomografie(MRT) gestellt werden kann. GenetikDie Alexander-Krankheit wird durch autosomaldominanteMutationenverursacht, die in den meisten Fällen durch eine Spontanmutation entstanden sind. Die zugrundeliegende Störung wurde im Jahr 2001 identifiziert und besteht in einer Mutation eines GFAP("Saures Gliafaserprotein") genannten Proteins, dessen Genauf Chromosom17 liegt. Dabei kommt es häufig zu einem Austausch einer Aminosäure. Bislang (Stand Dezember 2005) sind 26 verschiedene Mutationen beobachtet worden. Die meisten Mutationen sitzen in dem Bereich des Gens, der für Regionen codiert, die für die Polymerisationdes GFAP zuständig sind. In den meisten Fällen findet sich die Mutation auf dem vom Vater vererbten Allelim Chromosom 17. Da sich die Mutation vermutlich in allen Körperzellen eines betroffenen Individuums findet, wird geschlussfolgert, das sich die Mutation bei der Spermatogenesedes Vaters ereignet hat. Die betroffenen Väter sind somit asymptomatische Genträger, da sich die Mutation bei ihnen nur in einem Teil der Spermienfindet. Klinisches BildDas klinische Kardinalsymptom der Erkrankung ist eine mentale Retardierung (geistiges Zurückbleiben) aufgrund einer bevorzugt frontalenMarklagerdegeneration mit begleitender Makrozephalie. Dies zeigt sich in einer progressiven Demenz, Ataxie, Spastizitätund Krampfanfällen. Bei Gewebsuntersuchungen findet man in allen Fällen die oben beschriebenen Rosenthal-Fasern und eine mangelhafte Myelinisierung oder Demyelinisierung. DiagnoseDer bioptischeNachweis der Einschlusskörperchen beweist bislang das Vorliegen der Erkrankung. Außer bei atypischen Verläufen kann die Diagnosestellung aber auch durch eine genaue MRT-Untersuchung unterstützt werden. Dabei müssen folgende Kriterien erfüllt werden:
Wenn vier der fünf Kriterien erfüllt sind, darf die Diagnose ?Alexander-Krankheit? radiologischgestellt werden. DifferentialdiagnoseDie Differentialdiagnose der Erkrankung ist durch die geringe Fallzahl erschwert. Zudem ist die Dokumentation einzelner Fallbeschreibungen unzureichend. Es fanden sich außerdem Fälle einer sogenannten Rosenthal-Faser-Enzephalopathie. Bei diesen erwachsenen Patienten fanden sich die charakteristischen Einschlusskörperchen nur im Hirnstamm und die betroffenen Individuuen scheinen klinisch nicht schwer neurologisch erkrankt gewesen zu sein. FormenSeit der Erstbeschreibung der Erkrankung 1949 sind insgesamt vier Formen beschrieben worden:
Genotyp-Phänotyp-KorrelationVerlaufDer Beginn der kindlichen Form der Alexander-Krankheit liegt normalerweise im Alter von ungefähr sechs Monaten, kann jedoch zwischen dem ersten und 24. Monat einsetzen. Kinder, die die Alexander-Krankheit als Kleinkinder entwickeln, überleben in der Regel das sechste Lebensjahr nicht. Die physische und mentale Entwicklung sind verzögert, und es wird eine fortschreitende Vergrößerung von Gehirn und Kopf beobachtet, verstärkte spastische Lähmung sowie in einigen Fällen Krämpfe. Die Alexander-Krankheit schreitet schnell fort und ist die seltenste der identifizierten Leukodystrophien. Bislang sind zwei Langzeitverläufe von Patienten mit der infantilen und juvenilen Form dokumentiert, der eine Patient ist inzwischen 20 Jahre alt und der andere 48 Jahre. Prognose und TherapieTrotz der Aufklärung der zugrundeliegenden Mutation ist bislang keine Heilung möglich und die Behandlung der Alexander-Krankheit daher ausschließlich symptombezogen und unterstützend. QuellenW.S. Alexander: Progressiv fibrinoid degeneration of fibrillary astrozytes associated with mental retardation in a hydrozephalic infant. Brain 72 (1949) 373-381. (Erstbeschreibung) Weblinks
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