Alpha-1-Antitrypsinmangel

Der Alpha-1-Antitrypsinmangel (Synonyme: Laurell-Eriksson-Syndrom, Proteaseinhibitormangel) ist eine erbliche Stoffwechselerkrankung aufgrund eines Polymorphismus des Proteinase-Systems. Ein Mangel an Proteininhibitoren führt zu Leberzirrhose und Lungenemphysem.

Funktion des Alpha-1-Antitrypsin

Das Alpha-1-Antitrypsin ist ein Akute-Phasen-Protein und einer der wichtigsten Proteinaseninhibitor im Serum. Er hemmt u. a. die Proteinasen Trypsin und Neutrophilenelastase.

Die normale Serumkonzentration beträgt 0,9-2,0 g/l.

Ein Mangel führt zu verstärkter Proteolyse.

Genetik

• Erbgang: autosomal-rezessiv (AR)
• Genlokus: 14q23.1
• Häufigkeit: 1:1000 bis 1:2500
• Mechanismus: Proteolyse des Gewebes durch Proteasen (v.a. aus neutrophilen Granulozyten)

Mutationen an Position 342(PiZZ) führen immer zu klinischen Erscheinungen, Mutationen an Position 264 (PiSS) bleiben jedoch meist stumm.

Pathogenese

Die Mutationen führen zu einer Konformationsänderung der Proteine. Dies hat eine gestörte Sekretion zur Folge. Es kommt zu Aggregation und Akkumulation im endoplasmatischen Retikulum (ER) der Hepatozytenund in weiterer Folge zu einem Mangel im Plasma (meist auf unter 40% des Normalwertes). Das hat eine verminderte Proteinaseinhibitor-Aktivität und somit verstärkte Proteolyse zur Folge.

Die ungehemmte Leukozytenelastase zerstört das Lungengerüst. Es entwickelt sich ein progredientes Lungenemphysem. Die Akkumulation von Alpha-1-Antitrypsin im ER der Hepatozyten führt zu Zellschaden und in weiterer Folge zu Fibroseund Leberzirrhose.

Symptome

Leber

Bei den meisten Patienten liegt eine chronisch-aktive Hepatitisvor. Im späteren Lebensalter entwickeln bis zu 40 % der Betroffenen eine Leberzirrhose, etwa 15 % hepatozelluläres Carcinom (HCCA).

Lunge

Die bedeutendste Manifestation bei Homozygotenist die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung. Im Schnitt versterben die meisten Patienten um das 50. Lebensjahr an einem Lungenemphysem.

weitere Manifestationen

Gelegentlich kommt es zu Glomerulonephritis, nekrotisierender Vaskulitis, nekrotisierender Panikulitis, Pankreatitisund Pankreasfibrose.

Diagnostik

Die diagnostischen Kriterien für den Nachweis eines Alpha-1-Antitrypsinmangels sind:

• Alpha-1-Antitrypsin < 0,9 g/l
• Nachweis der Phänotypen PiZZ, PiMZ und PiSZ
• PAS-positive, proteaseresistente hepatozelluläre Einschlusskörperchen (=Antitrypsinablagerungen)

Therapie

Es gibt zur Zeit keine kausale Therapie des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels. In erster Linie werden die Folgeerkrankungen behandelt, v.a. die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung. Nikotinabstinenz ist unbedingt nötig, da die im Rauch enthaltenen Oxidantien Alpha-1-Antitrypsin inaktivieren. Infekte müssen umgehend behandelt werden um die Konzentration an Akute-Phase-Proteinen gering zu halten. In diesem Zusammenhang sind auch Impfungen von Bedeutung (Grippe, Pneumokokken).

Substitutionstherapie: Bei schwerem Lungenemphysem empfielt sich parenteraler Ersatz von Alpha-1-Antitrypsin (Prolastin® 60 mg/kg). Es sollte ein Spiegel über 0,8 g/l angestrebt werden. Die Substitution bringt keinen Vorteil bei Vorliegen eines Leberschadens, weil hier die Akkumulation im Vordergrund steht.

Organtransplantation: Im fortgeschrittenen Stadium kann eine Lungen- oder Lebertransplantation nötig sein. Die Lebertransplantation ist kurativ, weil Alpha-1-Antitrypsin kaum in extrahepatischem Gewebe synthetisiert wird.

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