Astrozytom (Grad I WHO)

Das Astrozytom (Grad I WHO) (Synonym: engl. Low Grade Astrocytomas, dt. niedrig-malignesAstrozytom) ist ein Tumor des Gehirns, der von einer bestimmten Zellart des Nervensystems(den Astrozyten) ausgeht und damit zu den sogenannten Gliomengehört. Betroffen sind vorwiegend junge Erwachsene, bei denen die Erkrankung meist mit einem erstmaligen epileptischen Anfallauffällig wird. Die Untersuchungsbefunde bei einem Astrozytom ähneln denen eines Ischämischen Hirninfarktes. Die Therapie besteht in der operativenEntfernung des Tumors, ggf. mit anschließender Bestrahlung. Die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten liegt bei 40 bis 50%. Es werden vier Grade des Astrozytomsunterschieden.

Allgemeine Betrachtung

Astrozytome sind Hirntumoren, bei denen zunächst nicht von Bösartigkeit ausgegangen wird. Wie viele Tumoren verursachen sie zu Beginn der Erkrankung keine Beschwerden. Sie können sogar sehr groß werden, bevor das erste Mal Beschwerden auftreten. Häufig werden sie deshalb erst in fortgeschrittenen Stadium entdeckt, können dann aber immer noch gutartig sein. Oft fällt der Tumor bei einer Computertomographieauf, die wegen eines erstmaligen epileptischen Anfalls veranlasst wurde. Die Diagnose ?Astrozytom? kann jedoch erst durch eine Gewebeentnahme (Biopsie) aus der entsprechenden Gehirnregion gesichert werden.

Die Therapieplanungbeginnt mit der Frage, ob der zunächst gutartige Tumor überhaupt behandelt werden soll. Angesichts der räumlichen Enge in der Schädelkalotte sind Größe und Wachstum des Tumors von großer Bedeutung. Da es keine wirksamen Medikamente gegen Astrozytome gibt (die Chemotherapieist nicht wirksam) und eine Bestrahlung nur in bestimmten Fällen hilft, bleibt oft nur die Operation. Grundsätzlich sollte jedes Astrozytom entfernt werden. Eine Operation scheint jedoch nicht sofort nach der ersten Diagnosestellung notwendig.

Die Notwendigkeit zur Operation hängt mit der Neigung der Astrozytome zusammen, sich zu bösartigen Formen weiter zu entwicklen. Es gibt starke Hinweise darauf, dass sich Astrozytome zunächst zu sogenannten anaplastischen Astrozytomen (Astrozytom Grad III WHO, auf dem Weg zur Bösartigkeit schon weiter fortgeschrittene Tumoren) und schließlich zu Glioblastomen (Astrozytom Grad IV WHO, sehr bösartiger Hirntumor) entwickeln können. Bei einem Teil der Patienten scheint schon früh festzustehen, ob sich ein Astrozytom zu einem bösartigen Tumor entwickeln wird. In diesen Fällen ist die Prognose unabhängig von der Behandlungsmethode schlecht. Ein weiterer Teil der Patienten wird kein Glioblastom entwickeln, bei ihnen ist die Prognose gut, egal ob früher oder später operiert wird. Wie sich ein Astrozytom entwickelt, lässt sich nicht vorhersagen.

Inzidenz, Altersverteilung, Geschlechtsverteilung und Komorbidität

Die durchschnittliche jährliche Inzidenzrate(Neuerkrankungen) der niedrig-malignen Astrozytome beträgt 0,9 auf 100.000 Einwohner. Das mittlere Alter der Patienten mit diesem Tumor liegt bei 35 Jahren. 55 bis 65% der Patienten sind Männer. Es gibt keine Häufung der Astrozytome innerhalb ethnischerGruppen. Patienten mit einer Phakomatose(erbliche Tumorerkrankung mit Fehlbildungen der Haut und des Nervensystems) haben ein erhöhtes Riskio, an einem Astrozytom zu erkranken. Bei der Neurofibromatose Typ 1findet man gehäuft Optikus-Gliome (Tumore des Sehnerves). Astrozytome stellen 15% der Gliome in Hirnstamm, Großhirnrindeund Kleinhirndieser Patienten. Patienten mit Tuberöser Skleroseerleiden in 5% der Fälle im Jugendalter subependymaleRiesenzellastrozytome im Bereich des Foramen Monroi.

Bevorzugte Orte der Tumorlokalisation

Astrozytome finden sich vorwiegend im Bereich der Konvexität (äußere Bereiche des Großhirns) und dort im Frontallappenund im Temporallappen. Die Tumoren entwickeln sich im Bereich der weißen Substanz(Nervenzellfaserbündel) der Hemisphären(Hirnhälften) und liegen meist subcortikal (also ?unterhalb? der Hirnrinde).

Symptome

Das bei weitem häufigste erste klinische Symptombei über 50% der Patienten ist ein epileptischer Anfall. Der Mechanismus der Symptome ist die Infiltrationund Zerstörung benachbarter Neurone. Durch einen Verdrängungsdruck kommt es zum ?Hirndruck?. Das häufigste gemeinsame Zeichen dieser Mechanismen ist ein Papillenödem(Vorwölbung der Papille, der Austrittsstelle des Sehnerven in der Netzhaut, ohne Minderung der Sehkraft). Kopfschmerzen, Lethargieund Persönlichkeitsveränderungen sind häufige Zeichen eines beginnenden Hirndruckes. Fokale neurologische Zeichen (Lähmung, Störung der Hirnnervenfunktion, Kopfschmerzen) gehen der Diagnosestellung häufig Jahre voraus.

Technische Untersuchungsbefunde

Die technischen Untersuchungsbefunde eines Astrozytoms gleichen denen eines ischämischen Hirninfarktes:

Die craniale Computertomographie(CCT) ohne Kontrastmittelzeigt gelegentlich unscharfe Hypodensitäten, manchmal ein ?Marklagerödem? aber auch ?zystische? Formationen. Mit Kontrastmittel sind meist runde, hochparietaleoder frontotemporale Hypodensitäten mit lokalem Masseneffektohne Anreicherung von Kontrastmittel (?Infarktareale?) erkennbar. Patienten, bei denen es zu einer Kontrastmittelanreicherung im Tumor kommt, haben ein sieben mal höheres Risiko für ein Rezidiv.

Der Liquorbefundist bei Patienten mit einem Astrozytom in der Regel normal.

In der Hirnangiographiezeigen Astrozytome typischerweise keine pathologische Blutgefäßarchitektur (Vaskularisierung).

In der Kernspintomographiesieht man üblicherweise in der T1-Sequenzhomogene Hypodensitäten und in der T2-Sequenzhomogene Hyperdensitäten. Im Allgemeinen findet man keine Nekrosen, keine Blutung und keine Kontrastmittelanreicherung. Vereinzelt sind in der T1-Wichtung pathologisch strukturierte isodense Formationen erkennbar.

Im PET-Scan stellt sich das Astrozytom hypometabolisch dar (?kalter Knoten?, das heißt es ist Gewebe mit vermindertem Stoff- und Energieumsatz). Entdifferenzierungen innerhalb des Tumors führen gelegentlich zu malignen Zwischenstufen, die dann im PET-Bild als ?hot spots? (Gewebe mit erhöhtem Stoff- und Energieumsatz) innerhalb des ?kalten Knotens? erscheinen können.

Pathologie

Pathologenunterscheiden zwei Formen von Astrozytomen: Das protoplasmatische Astrozytom und das fibrilläre Astrozytom.

Mit bloßem Auge betrachtet (makroskopisch) erscheint das protoplasmatische Astrozytom als eine weiche graue Cortexexpansion. Der Tumor geht ohne genaue Grenze ins Gesunde über und zeigt manchmal zystische Formationen im Gewebeschnitt. Im Gegensatz dazu scheinen die fibrilläre Astrozytome von festerer Gewebekonsistenz zu sein.

Bei mikroskopischer Beurteilung (histopathologisch) zeigen die protoplasmatische Astrozytome eine gleichmäßige Verteilung der Tumorzellen in einer eosinophilenMatrix. Die Astrozyten sind plump und arm an Fortsätzen. Mikrozystenkommen vor. Man sieht wenig Blutgefäße. Die fibrilläre Astrozytom zeigen eine Durchsetzung des Gewebes mit Neuroglia-Fibrillen. Man sieht nur wenige Mitosen.

Das allgemeine mikroskopische Bild eines Astrozytoms kann folgendermaßen beschrieben werden: Vorbestehende Blutgefäße werden verdrängt, das infiltrierte Gewebe ist gut erhalten, die Leptomeningenkönnen infiltriert sein und der Tumor kann zum Beispiel eine Gewebebrücke durch die Sylvische Fissurbilden, dennoch ist eine Liquoraussaatselten. Gelegentlich gibt es degenerativeVeränderungen innerhalb von Mikrozysten mit Verkalkungen.

In der Elektronenmikroskopiesieht man Intermediärfilamentemit einer Größe von 7 bis 11 nm im Zellplasma. Mikrotubulifinden sich in manchen Zellfortsätzen. Der wichtigste immunhistochemische Befund ist das GFA-Protein. Beim protoplasmatische Astrozytom ist es negativ, beim fibrilläre Astrozytom positiv.

Inzidenz und Ursachen für die maligne Transformation des Tumors

Diese Frage nach der Umwandlung in eine bösartige Form ist wichtig, da sie die Klassifikation und die Prognose dieser Tumorerkrankungen betrifft. Man findet in Gewebeproben resezierterAstrozytome nicht selten kleine anaplastischeFoci, d.h. Areale mit höhermalignen Tumorzellpopulationen. Im folgenden sind dazu die wichtigsten klinischen Studien in Kurzform dargestellt:

• Scherer fand 1940 als Erstautor in 13 von 18 Fällen Anaplasien.
• Russell und Rubinstein beschreiben 1989 in 55 Autopsien 50% anaplastische Foci. Dieselben Autoren fanden in 129 Autopsien von Glioblastoma multiforme in ca 30% der Fälle Hinweise für eine Genese aus Astrozytomen.
• Müller et al. (1977) untersuchten 72 Patienten mit der initialen Diagnose Astrozytom. Zum Zeitpunkt eines Rezidivzeigten 15% der Patienten eine unveränderte Pathologie, 55% anaplastische Astrozytome und 30% multiforme Glioblastome. Die durchschnittliche Dauer zwischen Erstdiganose und Rezidiv war 2,5 Jahre.
• Laws et al. (1984) fanden bei 79 Patienten mit rezidivierendem Tumorwachstum eine Dedifferenzierung zu höhergradigen Astrozytomformen in 50% der Fälle.
• Piepmeier hingegen fand lediglich bei 13% der untersuchten Patienten bei einem Tumor-Rezidiv oder Autopsie eine maligne Transformation . Allerdings war die durchschnittliche Zeit zur Nachuntersuchung mit 5 Jahren recht kurz.

Zusammenfassend kann man sagen, dass der Nachweis anaplastischer Foci zum Zeitpunkt einer zweiten Resektion nicht notwendigerweise das Resultat eines initialen negativen Selektion darstellt. Oder einfach ausgedrückt: Gutartige Astrozytome verwandeln sich mit großer Wahrscheinlichkeit im Laufe der Zeit in bösartige Tumoren.

Zur Frage der Ursachen der malignen Transformation liegen folgende Befunde vor. Beim Übergang vom niedrig-malignen Astrozytom über anaplastische Astrozytom zum Glioblastomzeigt das Astrozytom in keinem der untersuchten Fälle p53-Mutationen, das anaplastische Astrozytome 36% p53-Mutationen und Glioblastome 28% p53-Mutationen. Man findet außerdem eine deutliche Zunahme von Anomalien des Chromosom 10: bei Astrozytom Grad I 0% Anomalien, beim anaplastischen Astrozytom 23% Anomalien und beim Glioblastom 61% Anomalien.

Leitlinien für die Diagnosestellung

Die Diagnose eines Astrozytoms kann nicht klinisch oder durch technische Untersuchungsverfahren gestellt werden. Die einzige Möglichkeit ein Astrozytom zu diagnostizieren, ist eine feingewebliche Untersuchung des suspekten Gewebes. Die Aufgabe des Neurologenist es, den Weg zu einer solchen Untersuchung zu bahnen, da Patienten und Ärzte vor einer Hirnbiopsie naturgemäß zunächst zurückschrecken. Ein Astrozytom unterscheidet sich in der Bildgebung im Zweifelsfalle nicht von einem Hirninfarktareal. Deshalb ist es wichtig, dass Ärzte nicht aufgrund der technischen Befunde urteilen, sondern aufgrund der Anamnese: ein junger Mensch mit einem Astrozytom hat kein hirninfarktähnliches Ereignis, das etwa einer Lähmung vorangegangen ist. Die Lähmung kam nicht plötzlich sondern langsam. Wenn also die technischen Befunde (CCT, MRTetc.) wie ein Hirninfarkt aussehen, die Schilderung eines Patienten aber dazu nicht passt und keine Gefäßriskiofaktoren vorliegen, muss man immer an einen Tumor denken und im Zweifelsfall eine Hirnbiopsie durchführen.

Therapie

Bei der Behandlung der Astrozytome steht die operative Entfernungdes Tumors im Vordergrund. Das generelle Konzept für einen Therapieplan von Astrozytom-Patienten ist allerdings umstritten. Die erste Regel für jede Tumorchirurgie lautet, so früh wie möglich zu operieren. Da allerdings durch verbesserte bildgebende Verfahren zunehmend Diagnosestellungen erfolgen, bevor Patienten neurologische Ausfälle erlitten haben, wurde vorgeschlagen, in solchen Fällen, wo eine Operation zu einem postoperativen neurologischen Defizit führen würde, diese zu verschieben, bis der Tumor radiologische Veränderungen zeigt. Diese Empfehlung wurde angesichts der Tatsache gemacht, dass eine Verlängerung der Lebenserwartung von Astrozytom-Patienten durch eine frühzeitige Oeration nicht bewiesen ist.

Recht et al. (1992) verglichen 26 Patienten mit Astrozytomen und nachfolgend verzögerter Operation mit 20 Patienten mit unmittelbar nach Diagnosestellung folgender Operation. Es fand sich kein signifikanter Unterschied im Ausmaß der Tumor-Dedifferenzierung, noch bei der Lebenserwartung. In der abschließenden Zusammenfassung hieß es: ?deferring surgery will not make worse outcome? - ?Abwarten verschlechtert nicht die Prognose?.

Es existiert dabei allerdings folgendes Problem. 30% der Patienten mit histologisch nachgewiesenem anaplastischen, also höhergradigem Astrozytom und 4% der Patienten mit einem Glioblastom zeigten im CCT keine Kontrastmittelanreicherung. In diesen Fällen ist es fatal, sich auf die radiologische Diagnose eines Astrozytoms zu verlassen. Es ist also im Zweifelsfall immer wünschenswert, wenigstens eine Biopsiezu gewinnen.

Es sollte weit im Gesunden reseziert werden. Nach Guthrie und Laws (1990) sollte dabei das Tumorzentrum gesucht werden und dann nach peripher reseziert werden. Dies kann CT- oder MRI-gesteuert stereotaktischerfolgen. Stereotaktische Resektionen kleiner Tumoren oder stereotaktische Biopsien werden heute praktisch ambulant vorgenommen.

Es gibt keine randomisierte, kontrollierte und prospektive klinische Studie zur Frage einer postoperativen Strahlentherapievon Astrozytom-Patienten. Kaum eine der publizierten Studien ist auch nur in einzelnen Aspekten der Auswahl der Patienten, Alter, Ausmaß oder Lokalisation des Tumors, pathologischer Klassifikation, Strahlendosis der bestrahlten Patienten etc. miteinander vergleichbar.

• Bouchard und Peirce (1960) zeigten, dass bei 81 Astrozytom-Patienten mit einer postoperativen Bestrahlung gegenüber 71 Astrozytom-Patienten ohne Bestrahlung die 3-Jahres Überlebensrate gleich war (62% gegenüber 59%), aber die 5 Jahres-Überlebensrate der bestrahlten Gruppe verbessert war (49% gegenüber 38%).
• Gol et al. (1961) berichten ähnliches in einer Studie mit 194 Astrozytom-Patienten.
• Uhilein et al. (1966) dokumentierten das Gegenteil in einer Studie der Mayo-Klinik.
• Garcia et al. (1985) berichten retrospektiv von 86 Patienten über einen Zeitraum von 1950 bis 1979: 3-Jahresrate bestrahlt/nichtbestrahlt: 61%/35%. 5-Jahresrate bestrahlt/nichtbestrahlt 40%/22%. 10-Jahresrate bestrahlt/nichtbestrahlt 9%/9%. Das heißt: gemessen an der Langzeitprognose bringt eine Bestrahlung keinen Vorteil.

Trotz der prinzipiell erheblichen Mängel aller durchgeführten Studien kommt die Mehrzahl der im englischsprachigen Raum publizierten Studien zu einem Vorteil durch eine postoperative Bestrahlung von Astrozytom-Patienten. Komplikationen ergeben sich aus der Strahlennekrose des Hirngewebes. Diese tritt vor Allem bei Ganzkopfbestrahlungen auf.

Es existieren keine Studien, die einen Nutzen für die Patienten durch eine Chemotherapiedes Astrozytoms belegen.

Die Hauptursache für ein Therapieversagen ist ein lokales Rezidiv. Im Falle der Notwendigkeit einer Rezidivtherapie ist der erste Schritt eine Biopsie. Bei weiterhin bestehendem Astrozytom erfolgen radiologische Kontrollen. Bei weiterem Wachstum des Tumors wird eine Resektion notwendig werden. Bei maligner Transformation ist eine aggressivere Therapie notwendig. Die Zweitbestrahlung eines Astrozytom-Rezidivs ist bisher ein experimentelles Verfahren.

Prognose

Die 5-Jahres Überlebensrate von Patienten mit einem Astrozytom beträgt 40 bis 50%. Die 10-Jahres Überlebensrate beträgt 20 bis 30%. Die jüngste Daten zu dieser Frage zeigen eine leichte Verbesserung der Prognose: 5-Jahres Überlebensrate 65% und 10-Jahres Überlebensrate 40%.

Hemisphärische Astrozytome bei Kindern

Häufigster Tumor mit hemisphärischer Lokalisation im Kindesalter sind Astrozytome. Sie machen 8% aller pädiatrischenintrakraniellenNeoplasienaus und treten vor allem im Alter zwischen acht und zwölf Jahren unabhängig vom Geschlecht des Kindes auf. Man findet sie gehäuft bei Patienten mit Phakomatosen(siehe oben).

Klinische Symptome sind Kopfschmerz, Schwindel, Erbrechen, Krampfanfälle und Papillenödem, gelegentlich ein fokales neurologisches Defizit (z. B. eine Hemiparese). 50% der Operations-Resektatedie radiologisch diagnostizierter hemisphärischer Astrozytome sind niedrig-maligne Astrozytome Grad I. Das Zystisch Juvenile Pilocystische Astrozytom ist eine gelegentliche Unterform.

Die Behandlung erfolgt mit maximal totaler Resektion. Astrozytom-Patienten mit totaler Resektion erhalten nach der Operation radiologische Kontrollen. Astrozytom-Patienten mit signifikanten Residuen (Überrest des Tumors) nach der Operation werden bestrahlt. Patienten mit höhergradigen Astrozytomen erhalten Bestrahlung und Chemotherapie unabhängig vom Residualtumor. Astrozytome bei Kindern haben eine hohe 10-Jahre-Überlebenssrate.

Quellen und Literatur

• Andrew H. Kaye und Edward R. Laws Jr. (Ed.): Brain Tumors. Churchill Livingstoe, Edinburgh 1995. ISBN 0-443-04840-1
• D.S. Russel und L.J. Rubinstein (Ed.): Pathology of Tumors of the Nervous System. Baltimore 1989.
• J. Bouchard et al., 1960. American Journal of Radiology 84: 610-628. (no Pubmed Hit, perhaps: PMID 13472594)
• D.M. Garcia et al., 1985. Cancer 55: 919-927. PMID 3967199
• A. Gol, 1961, Journal of Neurosurgery 18: 501-506. (no Pubmed Hit, perhaps: PMID 13655110)
• E.R. Laws Jr. et al., 1984. Journal of Neurosurgery 61: 665-673. (no Pubmed Hit)
• W. Müller et al., 1977. Acta Neurochirurgica (Wien) 37: 75-91. (no Pubmed Hit)
• J.M. Piepmeier, 1987. Journal of Neurosurgery 67: 177-181. PMID 3598677
• L.D. Recht et al., 1992. Annals of Neurology 31: 431-436. PMID 1586143
• J.H. Scherer, 1940. American Journal of Cancer. 40: 159-198. (no Pubmed entry)
• A. Uihlein et al., 1966. Acta Radiologica. 5: 67-78. PMID 5954310

Weblinks

Deutsche Hirntumorhilfe e.V.

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