Apoptose

Unter Apoptose (griechisch????????? - in etwa das Abfallen, der Niedergang) versteht man eine Form des physiologischen Zelltods, der von einer biologischen Zelle, im Gegensatz zur Nekrose, selbst aktiv durchgeführt wird. Beide lassen sich optisch leicht unterscheiden. Während bei der Apoptose ein Schrumpfen der Zelle einsetzt und eine Zerteilung der DNA durch Endonukleasen in definierte Stücke stattfindet (als DNA-Leiterbekannt und mittels Elektrophoresenachweisbar), schwillt bei der Nekrose die Zelle an, wobei deren Plasmamembran zerstört wird. Als Folge kommt es oft zu lokalen Entzündungen, da hierbei Zytoplasma und Zellorganellenin den Extrazellularraum freigesetzt werden, welche durch Makrophagen(Fresszellen) "entsorgt" werden müssen. Im Vergleich zur Nekrose, ist die Apoptose die häufigere Form des Zelltods.

Vorkommen

Im tierischen Organismus ist die Apoptose während der Entwicklung essentiell:

• bekanntes Beispiel: Metamorphosevon der Kaulquappe zum Frosch, Degeneration von Interdigitalhäuten
• Zelltod der Zellen von Glaskörper und Linse des Linsenauges, was für die Durchsichtigkeit der Augenlinse verantwortlich ist.

Beispielsweise werden während der Entwicklung von menschlichen Gliedmaßen eines Embryos zuerst sogenannte plattenförmige Gewebsknospen ausgebildet, die an den Finger- und Zehenzwischenräumen (Interdigitalhäute) absterben und so die Gliedmaßen ihre endgültige Form ausbilden können.

Aber auch im adulten Organismus ist sie unerlässlich:

• zur Kontrolle der Zellzahl und der Gewebsgröße
• bei Verjüngung von Geweben (z.B. Riechepithelder Nase).
• bei Selektion und Abbau unnötiger oder potentiell schädlicher Zellen des Immunsystems
• zur Eliminierung entarteter Zellen
• zur Gewährung der Plastizität im zentralen Nervensystem
• Selektion von Keimzellen(ca. 95% der Keimzellen vor dem Erreichen ihrer Reife apoptotisch getötet)

Gegenwärtig wird die Apoptose besonders im Zusammenhang mit der Krebsentstehung und verschiedenen Autoimmunerkrankungenerforscht. Ein Ziel der Krebsforschung ist es, kontrollierte Apoptosen bei entarteten Zellen auszulösen.

Die Frage, welche Rolle Apoptose bei neurodegenerativen Krankheit (wie z.B. Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Morbus Parkinson, ALS) spielt, ist heutzutage ebenfalls heftig diskutiert und auf diesem Gebiet laufen verschiedenste Forschungen.

Detaillierte Vorgänge

Der Vorgang der Apoptose teilt sich in zwei Teile: Initiations- und Effektorphase.

Bei der Initiationsphase unterscheidet man zwei Vorgänge: Den extrinsischenund den intrinsischenWeg.

extrinsischer Weg:

Der extrinsische Weg wird eingeleitet durch Ligandenbindungan einen Rezeptorder TNF-Rezeptor Familie (z.B. CD95). Liganden sind zum Beispiel der Tumor-Nekrose-Faktor, TNF, und andere Zytokine, die beispielsweise von T-Lymphozytensezerniert werden. Daraufhin rekrutiert der Rezeptor mit Hilfe von FADD (Fas-associated death domain protein) im Zytoplasmavorliegende Procaspase8. Diese aktiviert sich durch die entstandene hohe lokale Konzentration autokatalytisch. Aktive Caspase8 ihrerseits löst die sog. Caspase-Kaskade aus.

So sterben beispielsweise bei Aidspatientenauch zahlreiche nicht infizierte Leukozytenab: Das HI-Virusregt mittels des ProteinsNefnoch nicht erkrankte Abwehrzellen zum programmierten Zelltod an. Der Hemmstoff Fasudil-Hydrochloridkann diesen Mechanismus unterbinden.

intrinsischer Weg:

Der intrinsische Weg wird ausgelöst durch Tumor-Suppressoren, wie beispielsweise p53, einem Transkriptionsfaktor, der durch Schädigung der DNAaktiviert wird. P53stimuliert die Expression pro-apoptotische wirkender Mitglieder der Bcl-2 Familie (z.B. Bax, Bad). Diese führen zur Freisetzung von pro-apoptotischen Faktoren aus dem mitochondrialen Intermembranraum, wie Cytochrom Cund Smac/DIABLO. Cytochrom C bildet zusammen mit im Zytoplasma vorliegendem Apaf-1 und Procaspase 9 sogenannte Apoptosome, die aktive Form der Caspase 9. Diese führen wie Caspase 8 zur Caspase-Kaskade.

Caspase-Kaskade und Effektorphase:

Sogenannte Effektorcaspasen, vornehmlich Caspasen 3, 6 und 7 führen zum apoptotischen Tod der Zelle. Sie aktivieren einerseits sekundäre Zielproteine (z.B. Caspase aktivierte DNase, CAD, oder andere Caspasen) durch limitierte Proteolyse. Andererseits sind sie selbst aktiv am Abbau von Lamin(in der Zellkernmembran) und Actin(Teil des Zytoskeletts) beteiligt. Ein weiterer Aspekt ist die caspasevermittelte Unterdrückung der DNA Reparatur.

Letztendlich schnürt sich die Zellenach und nach in kleinen Vesikelnab, die wiederum durch spezialisierte "Fresszellen" (Phagozyten) aufgenommen werden. Im Gegensatz zur Nekrosebleibt hierbei die Zellmembran intakt.

Der Austritt von Cytochrom C aus Mitochondrienins Zytoplasma, der ein ubiquitäres Anzeichen für Apoptose ist, tritt beim extrinsischen Weg erst spät während der Apoptose auf und ist eher Resultat der Apoptose als ihr Auslöser.

Beim extrinsischen Weg unterscheidet man ferner zwischen aktiver (durch Aktivierung von Rezeptoren induziert) und passiver (ausgelöst durch Entzug von Wachstumsfaktoren, z.B. Neurotrophine) Apoptose.

Die wichtigsten bei der Unterdrückung der Apoptose beteiligten Proteine sind: anti-apoptotische Mitglieder der Bcl-2 Familie (Bcl-2 und Bcl-xL), Proteinkinase B(auch Akt) in Zusammenhang mit Rezeptoren der Trk-Familie (siehe Neurotrophin) sowie IAP (inhibitor-of-apoptosis protein).

Ablauf der Apoptose im Gewebe

Bild:Apoptose-german.png

Nobelpreis für Medizin

Für ihre Entdeckungen betreffend die genetischen Regulationder Organentwicklungund des programmierten Zellsterbens erhielten die Wissenschaftler Sydney Brenner(Großbritannien),H. Robert Horvitz(USA) und John E. Sulston(Großbritannien) im Jahre 2002den Nobelpreis für Medizin.

Literatur

• Hubert Hug: Apoptose: Die Selbstvernichtung der Zelle als Überlebensschutz. Biologie in unserer Zeit 30(3), S. 128 - 135 (2000), ISSN 0045-205X
• Stefan Grimm: Die Apoptose: Programmierter Zelltod. Chemie in unserer Zeit 37(3), S. 172 - 178 (2003), ISSN 0009-2851
• Fritz Höffeler: Die Maschinerie der Apoptose: Chronik eines angekündigten Todes. Biologie in unserer Zeit 34(1), S. 16 - 23 (2004), ISSN 0045-205X

Weblinks

• Nobelpreis für Medizin und Physiologie 2002
• Lawen, A. (2003): Apoptosis ? an introduction. BioEssays 25, 888-896. [1]cs:Apoptóza

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