Absorption Distribution Metabolism Excretion

Die Abkürzung ADME bezeichnet in der Pharmakokinetikdie Gesamtheit aller Prozesse, denen ein Pharmakonim Körper unterliegt. Zu diesen Prozessen gehören die Aufnahme des Arzneistoffes (engl. Absorption), die Verteilung im Körper (engl. Distribution), der Metabolismus, also der biochemische Um- und Abbau (engl. Metabolism) sowie die Ausscheidung (Excretion). Bei festen Arzneiformenerfolgt vor der Aufnahme noch die Freisetzung (engl. Liberation) des Arzneistoffes aus der Arzneiform. Aus diesem Grund wird in Abhängigkeit von der Arzneiform gegebenenfalls auch die Abkürzung LADME für die Gesamtheit dieser Prozesse verwendet.

Prozesse des LADME

Freisetzung

Eine Freisetzung des Arzneistoffes aus der Arzneiform erfolgt nur bei festen Arzneiformen. Zu diesen gehören vor allem Tablettenund Suppositorien. Die Arzneiform wird dabei nach der Applikation durch physikalische, chemische und biochemische Prozesse aufgelöst. Die konkrete Zusammensetzung der Arzneiform hat dabei großen Einfluß auf den Prozess der Auflösung und damit der Freisetzung des Arzneistoffes. Durch die Wahl entsprechender Hilfsstoffe, die pharmakologisch selbst keine therapeutische Wirkung besitzen, lässt sich z.B. die Kinetikder Freisetzung steuern und damit die Wirkintensität und Wirkdauer des Arzneistoffes signifikant beeinflussen. Eine wichtige Rolle spielt dies z.B. bei der verzögerten Freisetzung des Arzneistoffes bei Retard-Präparaten bzw. Depotmedikamenten. Die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen einer bestimmten Arzneiform sowie den enthaltenen Hilfsstoffen und der Wirkung eines Pharmakons ist Gegenstand der Biopharmazie.

Störungen der Freisetzung können sowohl biologische Ursachen im Körper des Patienten haben als auch auf physikalische-chemische Probleme an der Arzneiform selbst zurückzuführen sein. In beiden Fällen kann es sowohl zur Verringerung der Wirkung oder Wirkversagen als auch zu unvorhergesehenen Nebenwirkungen kommen. Ein beschleunigter Transport der Arzneiform durch den Magen-Darm-Trakt im Rahmen von Durchfallerkrankungen verhindert beispielsweise die Freisetzung und damit die Wirkung des Arzneistoffes. Auch die Nichteinhaltung der Empfehlung, ein Medikament je nach konkretem Anwendungsfall entweder vor, zusammen oder nach einer Mahlzeit einzunehmen, hat wesentliche Auswirkungen auf die Freisetzung, die durch eine gesteigerte Verdauungsaktivität beschleunigt und durch das Fehlen der Verdauungsaktivität verzögert wird. Eine verringerte Festigkeit einer festen Arzneiform durch falsche Lagerung oder Überschreitung der Haltbarkeitsdauer kann ebenfalls zu einer beschleunigten Freisetzung führen, ebenso das Zerkauen oder Auflösen einer Tablette, für die dies nicht vorgesehen ist. Des Weiteren ist aufgrund der Freisetzungsprozesse die Einnahme von zwei Tabletten mit beispielsweise je 250 Milligramm Arzneistoff in der Wirkung nicht identisch mit der Einnahme einer gleichgroßen Tablette gleicher Zusammensetzung mit 500 Milligramm Arzneistoff, auch wenn diesbezügliche Unterschiede in der Regel weniger stark ausgeprägt sind.

Aufnahme

Der Prozess der Aufnahme beschreibt die Resorption des Arzneistoffes in den Blutkreislauf. Je nach Arzneiform und Applikation kann dies beispielsweise über die Magen- und Darmschleimhäute (Tabletten, Säfte), die Nasenschleimhaut (Nasensprays und -tropfen) oder auch die äussere Haut des Körpers (Cremes, Suppositorien) geschehen. Bei festen Arzneiformen schliesst sich die Aufnahme an die Freisetzung an, bei flüssigen Arzneiformen, die nicht direkt in den Blutkreislauf appliziert werden, beginnt mit der Aufnahme die Prozessierung des Arzneistoffes im Körper.

Die Aufnahme über die äussere Haut unterliegt dabei erfahrungsgemäß großen Schwankungen hinsichtlich der Verfügbarkeit und Geschwindigkeit der beteiligten Transportprozesse. Entsprechende Arzneiformen werden deshalb fast ausschließlich für Medikamente verwendet, bei denen die Aufnahmegeschwindigkeit und damit die Geschwindigkeit der Verfügbarkeit im Körper unkritisch für die Wirkung ist, oder bei denen die Wirkung lokal am Applikationsort beabsichtigt ist. Bei der Aufnahme über körperinnere Schleimhäute können Störungen der entsprechenden Prozesse eine Verzögerung oder Beschleunigung und damit eine Beeinflussung der Wirkung verursachen. Lokale Entzündungen der Nasen- oder Magen-/ Darmschleimhaut führen beispielsweise zu einer verzögerten Aufnahme.

Auch Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Medikamenten können durch die Aufnahme verursacht werden, wenn z.B. ein Arzneistoff die Kapazität bestimmter Transportprozesse vollständig auslastet oder ein Arzneistoff aus diesen Transportprozessen durch einen zweiten verdrängt wird. Von Relevanz ist die Aufnahme zusammen mit der Freisetzung darüber hinaus beispielsweise auch bei Sublingualtabletten, die unter die Zunge gelegt werden. Diese werden dort aufgelöst, so daß der Arzneistoff über die Mundschleimhäute aufgenommen wird. Wird eine solche Sublingualtablette irrtümlicherweie oder versehentlich verschluckt, hat sie im Normalfall keine Wirkung.

Verteilung

Die Verteilung des Arzneistoffes im Körper erfolgt durch den Transport im Blut. Dieser verläuft dabei vom Ort der Aufnahme mit dem Blutstrom. Die Wahl der Arzneiform und Applikationsart sowie des Applikationsortes hat also großen Einfluss auf die Verteilung des Arzneistoffes, und damit auch auf sein Wirkprofil. Die Verteilung ist insbesondere von Relevanz bei Applikation von flüssigen Arzneiformen direkt in den Blutkreislauf, also beispielsweise bei intravenöseroder intracardialerApplikation. Bei diesen Applikationsformen beginnt die Prozessierung des Arzneistoffes im Körper mit der Verteilung, und die Wahl des Applikationsortes und die Applikationsgeschwindigkeit (Dosis pro Zeiteinheit) haben entscheidenden Einfluß auf seine Wirkung.

Wichtig im Zusammenhang mit der Verteilung ist der sogenannte First-Pass-Effekt. Dieser bezieht sich auf den biochemischen Um- und Abbau eines Arzneistoffes im Magen-Darm-Traktund in der Lebervor Erreichen seines Wirkortes. Durch diesen biochemischen Um- und Abbau kann beispielsweise die Wirkung eines Arzneistoffes verringert werden. Ebenso ist aber auch ein Umbau zu anderen chemischen Strukturen möglich, die dann zu Nebenwirkungen führen können. Bei Arzneistoffen, bei denen durch den biochemischen Umbau die beabsichtigte Wirkung erst hervorgerufen wird (sogenannte Pro-Drugs), ist es deshalb wichtig, hinsichtlich der Verteilung eine geeignete Arzneiform und einen geeigneten Applikationsort zu wählen. Ein Rezirkulieren eines Arzneistoffes oder seiner Stoffwechselprodukte im Blutkreislauf zwischen Leber, Galle und Darm bezeichnet man als Enterohepatischen Kreislauf. Dies hat in der Regel eine verzögerte Ausscheidung aus dem Körper und damit unter Umständen einen Anstieg der Wirkintensität und -dauer zur Folge.

Die analytische Bestimmung der Arzneistoffkonzentration im Blut ist bei manchen Medikamenten notwendig zur genauen Dosierung, insbesondere bei wiederholter und länger andauernder Therapie. Dies wird als Therapeutical Drug Monitoringbezeichnet.

Metabolismus

Ein Arzneistoff unterliegt im Körper an verschiedenen Orten biochemischen Um- und Abbauprozessen, deren Gesamtheit als Metabolismus bezeichnet wird. Ziel dieser Prozesse ist dabei die Verbesserung der Ausscheidung aus dem Körper. Man unterscheidet dabei Phase-I-Reaktionen (Funktionalisierung) und Phase-II-Reaktionen (Hydrophilisierung). Die Reaktionsprodukte dieser Reaktionen bezeichnet man als Metaboliten eines Arzneistoffes.

Zu den Reaktionen der Phase I gehören beispielsweise Oxidationsreaktionen, Reduktionsreaktionen und die Hydrolyse. Durch diese Reaktionen nimmt die Wirkung eines Arzneistoffes im Allgemeinen ab. In bestimmten Fällen ist jedoch auch eine Wirkverstärkung bzw. der Umbau zu Metaboliten mit anderen Wirkungen möglich, wodurch es zu Nebenwirkungen kommen kann. Darüber hinaus gibt es, wie bereits erwähnt, mit den sogenannten Pro-Drugs auch Arzneistoffe, die erst durch die Metabolisierung aus einer wirkungslosen Form ihre beabsichtigte Wirkung erhalten. Zu den Phase-II-Reaktionen zählen vor allem die Glucoronsäure-Konjugation, die Aminosäure-Konjugation, die Sulfatierung und die Acetylierung. Im Ergebnis dieser Reaktionen wird ein Arzneistoff hydrophiler und damit wasserlöslicher, wodurch die Ausscheidung beschleunigt wird.

Hauptort der Metabolisierung ist die Leber. Darüber hinaus finden Metabolisierungsreaktionen z.B. in den verschiedenen Schleimhäuten, im Darm und im Blutplasma statt. Während der Metabolisierung kann es zu Interaktionen zwischen verschiedenen gleichzeitig applizierten Medikamenten kommen. Dies ist beispielsweise dann möglich, wenn einer der beteiligten Arzneistoffe die Metabolisierungskapazität des Körpers auslastet, so daß die Metabolisierung eines zweiten Arzneistoffes verzögert wird. Dies führt für diesen Arzneistoff zu einem Anstieg der Wirkung. Solche Wechselwirkungen sind unter Umständen auch zwischen Medikamenten und bestimmten Inhaltsstoffen von Lebensmitteln möglich. Inhaltsstoffe von Grapefruit-Saftblockieren beispielsweise bestimmte Enzymedes Cytochrom-P450-Komplexes in der Leber. Dadurch wird der Abbau von vielen Medikamenten verzögert, so daß bei gleichzeitiger Einnahme von Grapefruit-Saft und entsprechenden Medikamenten deren Konzentration ansteigt, was zu Nebenwirkungen führen kann.

Auch die Wirkabnahme eines Medikaments bei längerer Einnahme ist auf die Metabolisierung zurückzuführen. In diesem Fall kommt es durch die wiederholte Einnahme zur sogenannten Enzyminduktion, einer verstärkten Bildung der an der Metabolisierung beteiligten Enzyme. Dadurch wird der betroffene Arzneistoff dann schneller abgebaut, wodurch seine Wirkdauer und -intensität, im Extremfall bis zur Wirklosigkeit, herabgesetzt werden. Erkrankungen der an der Metabolisierung beteiligten Organe, insbesondere der Leber, können aufgrund der verringerten Metabolisierung zu einem Wirkanstieg und damit zu Nebenwirkungen führen. Für viele Metabolisierungsprozesse sind auch genetische Unterschiede bekannt. Diese können beispielsweise für bestimmte Reaktionen zu einer Unterscheidung zwischen Schnell- und Langsammetabolisierern führen.

Ausscheidung

Die Ausscheidung eines Arzneistoffes und seiner Metaboliten aus dem Körper kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Der größte Teil wird in der Regel über die Nieren mit dem Harn und über den Magen-Darm-Trakt mit dem Stuhl abgesondert. Weitere mögliche Ausscheidungswege, die jedoch im Allgemeinen selten auftreten bzw. eine geringere Rolle spielen, sind über die Lunge mit der Atmung und über die äussere Haut mit dem Schweiß.

In bestimmten Fällen ist die Bestimmung der Konzentration eines Arzneistoffes oder seiner Metaboliten im Harn sinnvoll und ist dann ebenfalls Teil des Therapeutical Drug Monitoring.

Relevanz der LADME-Prozesse

LADME im Rahmen der Arzneimittelzulassung

Genaue Kenntnisse zu den allen genannten Prozessen sind essentieller Teil der für die Zulassung eines neuen Medikamentes notwendigen Antragsunterlagen. Entsprechende Daten werden in den jeweiligen Phasen der Entwicklung eines Medikamentes durch Studien gewonnen. Alle Prozesse des LADME beeinflussen den Konzentrations-Zeit-Verlauf und damit die Bioverfügbarkeiteines Medikamentes im Körper. Von Relevanz ist dies beispielsweise bei der Zulassung von Generika. Bei diesen ist vom Hersteller die sogenannte Bioäquivalenzzu demonstrieren, also die Vergleichbarkeit innerhalb bestimmter zulässiger Grenzen mit dem Originalpräparat hinsichtlich der Bioverfügbarkeit.

LADME im Rahmen der Therapie

Wie bereits oben bei den einzelnen Prozessen erwähnt, können alle diese Prozesse sowohl eine Wirkverringung als auch eine Wirkverstärkung, das Auftreten von Nebenwirkungen und Interaktionen zwischen verschiedenen Medikamenten bewirken. Der behandelnde Arzt muss also entsprechende Faktoren, wie z.B. Grunderkrankungen, die parallele Einnahme mehrerer Medikamente oder genetische Unterschiede, bei der Therapie soweit wie möglich berücksichtigen.

Literatur

• Ernst Mutschler, Gerd Geisslinger, Heyo K. Kroemer, Monika Schäfer-Korting: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 8. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2001, ISBN 3-80-471763-2
• Klaus Aktories, Ulrich Förstermann, Franz Hofmann, Wolfgang Forth: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Urban & Fischer bei Elsevier, München und Jena 2004, ISBN 3-43-742521-8
• Peter Langguth, Gert Fricker, Heidi Wunderli-Allenspach: Biopharmazie. Wiley-VCH, Weinheim 2004, ISBN 3-52-730455-X

Weblinks

• VLU: Phrmakokinetik: Begriffe und Grundlagen - LADME-Konzept(mit Schema)
• Pharmacokinetic Concepts - The LADME scheme(engl.)ca:(L)ADME

en:ADME

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