Herzglykosid

Herzglykoside ist eine Oberbezeichnung für herzwirksame chemische Substanzen, deren gemeinsames Merkmal die Tatsache ist, daß sie mit Zuckermolekülen glykosidisch verbundene Steroidderivate (bzw. Derivate des Gonans) sind. Medizinischeingesetzt werden die Digitalisglycoside Digoxin und Digitoxin.

Chemische Eigenschaften

Diese Steroidglykosidebestehen aus einem Aglykonresp. Genin(= Cyclopentanperhydrophenanthren ("Steroid") + ungesättigter Laktonring), an das glykosidisch ein bis vier Zuckermoleküle gebunden sind. Bei 5-gliedrigem Lactonring spricht man von Cardenoliden, bei 6-gliedrigem Lactonring von Bufadienoliden. Sie werden auch kardiotone Steroidegenannt.

Die verschiedenen Herzglykoside unterscheiden sich beträchtlich in Hinsicht auf ihre Wasser- und Fettlöslichkeit, was ihre unterschiedliche Resorption nach oraler Gabe betrifft.

Natürliches Vorkommen

Es sind etwa 200 Arten der Herzglykoside bekannt. Man findet diese Glykosideals sog. Cardenolide in verschiedenen Pflanzen, aber auch bei Wirbeltieren aus dem Reiche der Schlangen und Kröten. Pflanzen, die Herzglykoside enthalten sind z.B.:

Des weiteren kommen Herzglykoside auch als sog. Bufadienolidein der Haut einiger Krötenarten(z.B. Bufalin, Marinofufagenin, Proscillaridin) vor. Auch diese Krötengiftewurden wie das g- und k-Strophanthin als Pfeilgift eingesetzt.

Aufgrund der (schon im alten Ägytpten) bekannten herzwirksamen Wirkungen mancher Glykoside wurde seit etwa 100 Jahren nach sogenannten endogenen Herzglykosiden gesucht, die jedoch erst in den letzten Jahren Isolierung von mindestens 6 derartiger Substanzen geführt hat. Der Bildungsort ist meist die Nebenniere. Es wird vermutet daß sie zu einer neuen Klasse von Steroidhormonengehören, einige davon scheinen an der Regelung des Blutdrucks beteiligt zu sein. Bekannte isolierte endogene Herzglykoside sind:

• ein 11B-Hydroxy-Isomer des Ouabains (Hamlyn 2003)
• 19-Norbufalin
• Marinobufagenin
• Proscillaridin-like-Inhibitor
• Digoxin-like Inhibitor

Unter Digitalisglykoside fasst man chemische Substanzen des Wolligen Fingerhuts(Digitalis lanata) und des Roten Fingerhuts(Digitalis purpurea) zusammen, die Einfluss auf die Herzfunktionnehmen. Dazu zählen Lanatosid A - E, Digitoxigenin, Gitoxigenin, Digoxigenin und Purpureaglykosid A und B. In der Medizineingesetzt werden Digitoxin (aus Digitalis purpurea) und Digoxin (aus Digitalis lanata).

Digitoxin gehört zu der Gruppe der Digitalisglykoside und wird aus den Blättern des Roten Fingerhutesgewonnen. Um 6 g Digitoxin zu isolieren, müssen 10 kg Fingerhutblätter aufgearbeitet werden. Digitoxin besteht aus Zuckerbestandteilen und einem Steroidund hat die Summenformel C₄₁H₆₄O₁₃.

Wirkung

Digitalisglykoside bewirken am Herzeneine Steigerung der Kontraktionskraft (positive Inotropie) sowie eine Verlangsamung der Frequenz sowohl bei der Reizentstehung als auch bei der Reizüberleitung von den Vorhöfen auf die Kammern (negative Chronotropie und Dromotropie). Sie können deshalb zur Therapie einer Herzinsuffizienzoder einer supraventrikulären Tachykardieeingesetzt werden.

Sowohl Digoxinals auch Digitoxinkönnen als Tablette eingenommen werden. Die Ausscheidung erfolgt bei Digoxin über die Nierenmit einer Halbwertszeitvon 1,5 Tagen, bei Digitoxin über Nieren und Galle, wobei die Wiederaufnahme im Darm (Enterohepatischer Kreislauf) zu einer Halbwertszeit von 7 Tagen führt. Angesichts der potentiellen Toxizität wird daher normalerweise Digoxin bevorzugt. Digoxin darf aber nicht bei Niereninsuffizienzeingesetzt werden, während Digitoxin nur bei kombinierter Leber- und Niereninsuffizienz kontraindiziert ist.

Strophantinwird intravenösoder alternativmedizinisch auch oral zur Prophylaxe und symptomatischen Behandlung von Angina Pectorisund leichter Herzinsuffizienzverabreicht. Es wird ebenfalls über die Niere ausgeschieden.

Die langen Halbwertszeiten haben zur Folge, dass zur Aufsättigung zunächst eine Initialdosisnötig ist, die höher ist als die spätere tägliche Erhaltungsdosis. Diese Aufsättigung sollte heute unter Kontrolle des Blutspiegels erfolgen. Früher wurde sie so lange fortgesetzt, bis sich erste Intoxikationszeichen zeigten.

Intoxikation

Eine Überdosierung zeigt sich in Sehstörungen, typischerweise gelb-grün Sehen, kann aber auch zu lebensgefährlichen Herzrhytmusstörungen führen. Bei Intoxikation infolge von Therapiefehlern oder Suizidversuchen wird ein aus Schafserum gewonnenes Digitalis-Antidotverabreicht, das den Wirkstoff durch Bindung an Digitalis-Antikörperinaktiviert.

Da die Wirkstärke der Herzglykoside durch viele Medikamente wie auch durch schwankende Elektrolytkonzentrationen beeinflusst werden kann und sie darüber hinaus nur eine geringe therapeutische Breitebesitzen, sollte ihr Einsatz in individueller Dosierung unter engmaschiger Blutspiegelkontrolle erfolgen. Dies betrifft insbesondere die Digitalis-Glykoside (Digoxin, Digitoxin), bei denen sich der therapeutische und der toxische Bereich mitunter sogar überschneiden können. Orales Strophanthin ist aufgrund des zellulären Wirkmechanismus (Stimulation der Natrium-Kalium-Pumpedurch physiologische Konzentrationen), der demjenigen von Digitalis entgegengesetzt ist (Hemmung der Na-K-Pumpe, s.o.) wesentlich unproblematischer zu handhaben; ernste Nebenwirkungen von oralem Strophanthin sind zwar in der Roten Liste aus Gründen der Einordnung als Herzglykosid aufgeführt (= die von Digitalis), aber de facto nicht bekannt.

In der Vergangenheit wurden zur Mengenbestimmung von Herzglykosiden sog. MeerschweincheneinheitenMSE verwendet, die von der toxischen Wirkung auf Meerschweinchenabgeleitet wurden.

Nach jahrzehntelanger Anwendung in der Medizin bei der Therapie des schwachen "Altersherzens" (Herzinsuffizienz) treten die Herzglykoside zunehmend in den Hintergrund denn es hat sich gezeigt daß sie lediglich die Symptomatik günstig beeinflussen können, jedoch andererseits eine Herzinsuffizienz auf Dauer verschlimmern können.

Wirkmechanismus

Digitalis-Glykoside, Glykoside vieler Pflanzen (Cardenolideenthaltend), die Bufadienolide und hohe intravenöse Dosen von g- und k-Strophanthin hemmen die Natrium-Kalium-Pumpe, was zur Steigerung der intrazellulären Natriumkonzentration und über den Natrium-Calcium-Austauscher zur Steigerung der intrazellulären Calciumkonzentration führt, diese bewirkt dann die Steigerung der Kontraktion.

Da jedoch die Herzmuskelzellen eines Menschen mit Herzinsuffizienz zuviel Calcium enthalten ("calcium overload", der zur Minderung der Kontraktilität führt), war es bis vor kurzem ein unverständliches Paradoxon, warum eine weitere Steigerung des zellulären Calcium-Gehalts zur Steigerung der Kontraktilität führen kann.

Eine mögliche erklärende Hypothese: Die alpha2- und alpha3-Isoformen der Natrium-Kalium-Pumpen sind zusammen mit den Natrium-Calcium-Austauschern direkt über den Ausläufern des Calcium-Speichers der Zelle (Sarkoplasmatisches Retikulum) lokalisiert. Diese funktionelle Einheit wird Plasmerosom genannt. Hierdurch kann die lokale Natrium- bzw. Calcium-Konzentration durch Hemmung nur relativ weniger Natrium-Kalium-Pumpen durch Herzglykoside gesteigert werden, was das Sarkoplasmatische Retikulum zur Freisetzung von wesentlich größeren Mengen an Calcium an die kontraktilen Proteine (bei z.B. jedem Herzschlag) anregt, ohne daß sich die Gesamt-Konzentration der Zelle an Natrium- und Calcium wesentlich verändert. Diese wird eher durch die alpha1-Isoform der Natrium-Kalium-Pumpe reguliert. Die Plasmerosome wurden für Nervenzellen und Arterien-Muskelzellen bereits nachgewiesen (Blaustein et al. 2002 und 1998) und sind wahrscheinlich auch in Skelett- und Herzmuskelzellen vorhanden (He et al. 2001, James et al. 1999).

Geringe, d.h. physiologische Konzentrationen von g-Strophanthin führen zum Gegenteil des bisher einzig anerkannten Wirkmechanismus, d.h. zur Stimulation der Natrium-Kalium-Pumpe (ca. 50 Studien, z.B. Gao et al. 2002, Saunders & Scheiner-Bobis 2004) mit resultierender Reduzierung des zellulären Natrium- und Calcium-Gehalts. Dies kann zu einem negativ inotropen Effekt wie bei einem Nitro-Präparat (Belz et al. 1984, an Herzgesunden) oder auch zu einem positiv inotropen Effekt (Dohrmann & Schlief-Pflug 1986, an Herzkranken) führen (wahrscheinlich je nach Ausganglage der Calcium-Konzentration der Herzmuskelzellen).

Auch k-Strophanthin kann die Na-K-Pumpe stimulieren (Repke 1963). Digoxin vermag dies jedoch nicht (Saunders & Scheiner-Bobis 2004). Dies erklärt z.B. die gegensätzliche Wirkung von Strophanthin und Digoxin bei Angina pectoris, wobei Strophanthin positiv auf EKG und Anfallshäufigkeit wirkt (u.a. Salz & Schneider 1985, Kubicek & Reisner 1973), Digoxin bekanntlich jedoch negativ (u.a. Kubicek & Reisner 1973).

Biochemie

Die biochemische Wirksamkeit des Toxins basiert auf einer Inhibition der Na⁺/K⁺-ATPase, welche vermehrt in der Herzmuskulatur zu finden ist. Daraufhin steigt die Na⁺-Konzentration im Cytosol. In der Membran befindet sich unter anderem auch ein passiver Transporter, der unter Ausnutzung eines Gradienten Ca²⁺ aus der Zelle und Na⁺ in die Zelle im Verhältnis 1:3 pumpt. Steigt jedoch die Konzentration von Natrium in der Zelle durch Hemmung der Na⁺/K⁺-ATPase, dann verliert der passive Transporter mit dem Gradienten seinen Antrieb und ist nicht mehr in der Lage Ca²⁺ aus der Zelle zu befördern. Dieser Konzentrationsanstieg von Calcium hat eine bessere Kontraktionsfähigkeit des Muskels und ergo eine Stärkung desselben zur Folge .

Weblinks

• Großblütiger Fingerhut
• Wolliger Fingerhut
• Gelber Fingerhut
• Roter Fingerhut
• Kanarischer Fingerhut

Dieser Artikel basiert auf dem Artikel Herzglykosid aus der freien Enzyklopädie Wikipedia und steht unter der GNU-Lizenz für freie Dokumentation.
In der Wikipedia ist eine Liste der Autoren verfügbar.