Cyclooxygenase

Die Cyclooxygenase ist ein intrazelluläres Enzymder Prostaglandinsynthese und spielt somit eine entscheidende Rolle bei der Entzündungsreaktion.

Es findet sich in Leukozyten, Thrombozyten, Endothelzellen, Nierenzellen, Gehirn- und Rückenmarkszellen. Je nach Isoenzymist es entweder ständig aktiv oder wird durch einen Reiz aktiviert, so zum Beispiel einen Schaden im Gewebe (zum Beispiel eine Verletzung oder eine Infektion) oder durch einen Nervenreiz im Rückenmark.

Ihre Wirkung besteht in der Umwandlung von Arachidonsäurezu Prostaglandin. Dabei wird ein Ringschluss zwischen den KohlenstoffatomenC₈ und C₁₂ erreicht sowie zwei Sauerstoffatomean C₉ und C₁₁ eingefügt, die anschließend eine kovalente Bindung miteinander eingehen, so dass eine Epoxydstrukturentsteht. Das Produkt sind Prostaglandin G₂ und H₂. Diese können durch verschiedene andere Enzyme zu unterschiedlichen anderen Substanzen umgebaut werden, nämlich Thromboxane(TXA₂,TXB₂), Prostaglandine(PGE₂, PGF _2a, PGD₂) sowie Prostazyklin(PGI₂). Diese Substanzen wirken gefäßerweiternd (PGE₂, PGI₂) oder -verengend (TXA₂ und TXB₂), schmerzauslösend, entzüngsverstärkend (PGD₂), verstärkend oder hemmend auf die Thrombozytenaggregation(TXA₂ und TXB₂ beziehungsweise PGI₂). Weitere Wirkungen betreffen unter anderem den Schutz der Magenschleimhautvor der Magensäure, die Entstehung von Fieber, der Regulation des Blutdruckesund der Nierenfunktion. Weiterhin wirken sie als Transmitterim Gehirn

Die Cyclooxygenase und ihre Hemmstoffenehmen somit eine zentrale Rolle im Entzündungsgeschehenund seiner Behandlung ein. Dies sind insbesondere die sauren nichtsteroidalen Antirheumatikawie zum Beispiel Acetylsalicylsäure(Aspirin), Diclofenacund Ibuprofen, sowie die sogenannten selektiven COX-2-Hemmer.

Es gibt mindestens drei Unterformen der Cyclooxygenase, die als COX-1, COX-2 und COX-3 bezeichnet werden. Sie unterscheiden sich darin, in welchen Zellen sie vorkommen, ob sie ständig (konstitutiv) oder nur bei Bedarf aktiv (induzierbar) sind sowie dadurch, durch welche Substanzen sie gehemmt werden. Dabei ist COX-1 ständig aktiv und ubiquitär vorhanden, während COX-2 induzierbar ist und nur bei Entzündungen aktiv ist. Dies führte zu der Entwicklung der selektiven COX-2-Hemmer wie Celecoxib und Rofecoxib(Vioxx, 2004 durch den Hersteller vom Markt genommen). Diese sollten bei besserer Verträglichkeit (durch die mangelnde COX-1-Hemmung, die u. a. für Magenblutungen verantwortlich ist) eine sehr starke entzündungs- und schmerzhemmende Wirkung bieten. Allerdings haben sie auch keine anti-thrombotische Wirkung und scheinen das Risiko für Herzinfarktund Schlaganfallzu vergrößern, was zur Rücknahme von Rofecoxib führte, für das dieser Effekt bewiesen ist. Es wird vermutet, dass durch die Hemmung der Synthese von Prostaglandinen und Prostacyclin mehr PGG₂ und PGH₂ für die Bildung von Thromboxanen zu Verfügung stehen, die die Thrombozytenaggregation verstärken und vasokonstriktorisch wirken.

Weil bei einer Hemmung der Cyclooxygenase mehr Arachidonsäure für den Lipoxygenasewegzur Verfügung steht, was die Bildung von Leukotrienen zur Folge hat, die entzündungsverstärkend und anaphylaxieverstärkend sind, können Hemmstoffe der Cyclooxygenase einen Asthmaanfallauslösen.

COX-1 und COX-2 haben eine ähnliches Molekulargewicht (67 beziehungsweise 72 kDaund sind zu 65% gleich in der Aminosäuresequenzund haben nahezu identische aktive Zentren. Der wichtigste Unterschied liegt in dem Austausch von Isoleucinin COX-1 gegen Valinin COX-2 an der Stelle 523. Der kleine Valin-Rest in der COX-2 ermöglicht den Zugang zu einer hydrophobenSeitentasche. Substanzen die selektiv an dieser Stelle binden können die COX-2 selektiv hemmen. Hierzu gehören insbesondere Celecoxib und Rofecoxib.

Weblinks

• Celecoxib erhöht das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen
• Naproxen auch kardiotoxisch?en:Cyclooxygenase

fr:Cyclo-oxygénase pl:Cyklooksygenaza

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