Nichtopioid-Analgetikum

Die Nichtopioid-Analgetika (syn.: nichtopioide Analgetika) sind schmerzstillende Arzneimittel(Analgetika), die ihre Wirkung durch Unterdrückung schmerzauslösender biochemischer Prozesse entfalten. Die Namensgebung grenzt die Substanzgruppe zu den Opioidenab, die durch Wechselwirkung mit den Opioidrezeptoren wirken.

Die nichtopioiden Analgetika wirken über eine Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase(COX) und somit über eine Prostaglandin-Synthesehemmung analgetisch, antipyretischund antiphlogistisch. In der Entwicklung sind neuerdings Substanzen, die als Lipoxigenase-Hemmstoffe wirken.

Die nichtopioiden Analgetika wurden auch als periphere Analgetika bezeichnet; im Gegensatz zu den Opioiden, die im zentralen Nervensystemwirken. Für einige dieser Substanzen sind jedoch zentrale Wirkeigenschaften gesichert, so dass diese Bezeichnung im modernen Schrifttum verlassen wurde.

Nichtopioide Analgetika sind zum Großteil in Deutschland frei verkäuflich.

Wirkungsmechanismus

Im Falle einer Gewebeschädigung werden im Sinne der Stressantwort eine Reihe unterschiedlicher biologisch aktiver Substanzen gebildet. Dazu gehören Leukotrieneund Prostaglandine, sowie daraus abgeleitet Prostacyclinund Thromboxan.

Diese Substanzen greifen in unterschiedlichem Maße in elementare Körperfunktionen ein. So beeinflussen sie

• Nierendurchblutung,
• Natriumausscheidung,
• Thrombozytenaggregation,
• Bronchialtonus,
• Darmtonus und
• Uteruskontraktion.

Im Zusammenhang mit der Schmerzentstehung und -unterhaltung spielen Einflüsse auf Gefäßtonus, Chemotaxisund Gefäßpermeabilität eine Rolle. Diese Prozesse sind entscheidend für Entzündungsprozesse.

Die Prostaglandine sind im Zusammenhang mit den Nichtopioid-Analgetika von besonderem Interesse. Sie beeinflussen neben Entzündungsvorgängen noch andere physiologische Funktionen. So spielen sie eine schützende Rolle für die Magenschleimhaut (Säureschutz) und die Nierenfunktion (Na- und Wasserauscheidung).

Dabei sind zwei Aspekte zu beachten:

1. Es gibt mehrere Prostaglandine. Sie entfalten an verschiedenen Wirkorten unterschiedliche Wirkungen
2. Es gibt mindestens zwei Arten der Cyclooxygenase (eher drei), die für verschiedene Synthesewege der Prostaglandine stehen. So spielt die Cyklooxygenase 2 (COX-2) eine Rolle bei der Synthese der Entzündungsmediatoren, die COX-1 ist entscheidend für die Synthese der Prostaglandine, die für den Schleimhautschutz, die Blutgerinnung (Blutplättchenaggregation) und die Regulation des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes stehen.

Da nichtopioide Analgetika das Enzym Cyklooxygenase hemmen, sind sie im Wesentlichen Prostaglandinsynthesehemmer.

Klassifikation

Bei den Nichtopioid-Analgetika handelt es sich um eine chemisch heterogene Substanzgruppe.

Saure antiphlogistische antipyretische Analgetika

Saure antiphlogistische antipyretische Analgetika sind Säuren. Sie reichern sich deshalb und wegen ihrer hohen Eiweißbindung besonders in Gewebe mit niedrigem pH-Wert an (in nichtdissoziierter Form). Aus diesem Grund sind sie in besonders hohen Konzentrationen in entzündetem Gewebe nachweisbar, wo sie der Entzündung entgegenwirken.

Hohe Konzentrationen ergeben sich auch in der Magenschleimhaut und in den Nieren. Aus dieser Tatsache ergeben sich wesentliche Nebenwirkungen. So geht durch Wegfall der lokalen Prostaglandinsynthese deren magenschleimhautschützende Wirkung (verminderte Schleimproduktion und verminderte Durchblutung der Magenwand) verloren, was zu Magenulzerationen (Magenulkus, ulcus ventriculi) und späterer Magenblutung führen kann.

Aus historischen Gründen werden die sauren antiphlogistischen antipyretischen Analgetika auch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) genannt (außer Salizylate). Ursprünglich wurden Steroidezur Behandlung der chronischen Entzündung beim Rheumatismus eingesetzt. Mit der Entdeckung der entzündengshemmenden Eigenschaft der nichtopioiden Analgetika hielten die Substanzen Einzug in der Rheuma-Behandlung. Erst später wurden sie die beliebten Schmerz- und Fiebermittel.

Salizylate

Zu dieser Substanzgruppe gehören:

1. Acetylsalicylsäure(ASS) - wichtigster Vertreter
2. Diflunisal
3. Ethenzamid
4. Salizylamid
5. Salacetamid

Azetylsalizylsäure (ASS) - seit 1899 als Arzneimittel eingeführt - ist für die orale und intravenöse Applikation verfügbar. Außer der Anwendung bei entzündungsbedingtem Schmerz bietet sich durch die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung die Anwendung zur Vorbeugung von Mikroembolien im Zusammenhang mit Myocardinfarktund cerebralem ischämischem Insult (Schlaganfall) an.

Arylessigsäuren

Zu dieser Substanzgruppe gehören:

1. Diclofenac
2. Indometacin
3. Tolmetin
4. Ketolorac

Diclofenac kann zu Leber- und Nierenschädigung führen, sowie typischerweise zu Magenschleimhautschädigung (verminderte Schutzwirkung der Prostglandine dort).

Arylpropionsäuren

Zu dieser Substanzgruppe gehören:

1. Ibuprofen
2. Ketoprofen
3. Naproxen

Ibuprofen wird gern zur Therapie chronischer Gelenkschmerzen (z. B. Rückenschmerzen) verabfolgt.

Dexketoprofen ist die optisch rechts-drehende Form des Razemats Ketoprofen. Obwohl auf die allgemeine Gefährdung hinsichtlich eines akuten Nierenversagens durch alle NSAR hingewiesen wird, kann das Mittel gut in der postoperativen Schmerztherapie eingesetzt werden. Günstig ist sein schneller Wirkungseintritt, der ca. 15 min nach oraler Gabe einsetzt (Zum Vergleich: Paracetamol oral nach 2 Stunden). Eine Injektionslösung liegt inzwischen auch vor für die i.v. oder i.m. Gabe bei mittelstarken bis starken Schmerzen, max 150mg/Tag.

Oxicame

Zu dieser Substanzgruppe gehört:

1. Piroxicam

Anthranilsäuren

Zu dieser Gruppe gehört:

1. Mefenaminsäure
2. Flufenaminsäure

Pyrazolidindione

Zu dieser Gruppe gehört:

1. Phenylbutazon

Nichtsaure antipyretische Analgetika

Die nichtsauren antipyretischen Analgetika verteilen sich im Gegensatz zu den sauren Analgetika weitgehend gleichmäßig im Organismus. Sie sind deshalb zur Therapie entzündungsunabhängiger Schmerzen (z. B. postoperative Zustände) sehr gut geeignet.

Die bei den sauren Analgetika gefürchteten Nebenwirkungen auf die Niere (akutesund chronisches Nierenversagen) sind bei den nichtsauren Analgetika eher nicht zu erwarten.

Coxibe

Zu dieser Gruppe gehören:

1. Rofecoxib
2. Celecoxib
3. Parecoxib/Valdecoxib

Coxibe hemmen selektiv die Cyclooxygenase 2, sie werden deshalb auch COX-2-Blocker genannt. Mit der Hemmung der COX-2 wird die Synthese der Prostaglandine unterbunden, die im Sinne der Entzündungsantwort fungieren. Die Prostaglandine, die für den Magenschutz und die Blutplattchenaggregation verantwortlich sind werden weniger beeinflusst. Damit wäre das größte Problem der Langzeitanwendung von NSAR, die Entwicklung von Gastritis und Magenblutung unterbunden.

Die Hoffnungen auf größte Nebenwirkungsfreiheit der Coxibe haben sich allerdings nicht erfüllt. Aus der Erfassung von unerwünschten Arneimittelwirkungen ergibt sich für die Coxibe eine Häufung von Hypertonie und Herzinfarkt bei langdauernder Einnahme. Daraus hat die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) folgende Empfehlungen abgeleitet [1]:

• Coxibe sind bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen kontraindiziert,
• eine relative Kontraindikation besteht bei Patienten mit einem Lebensalter über 65 Jahren,
• die Anwendung ist zeitlich zu begrenzen (max. 6 Monate),
• relative Kontraindikation besteht in der perioperativen Therapie,
• bei Patienten mit kardiovaskulären und gastrointestinalen Risiken sollte bis zur Konkretiserung der Kenntnisse auf NSAR mit Magenschutz oder ähnliches ausgewichen werden.

Aminophenole

Zu dieser Gruppe gehört:

1. Paracetamol

Paracetamol hat zentrale Wirkungen im Sinne einer Stimmungsaufhellung. Außerdem gilt es als das nebenwirkungsärmste Analgetikum schlechthin (keine Nierenfunktionsstörung). Nur bei Überschreitung der Tageshöchstdosis von 4g (über 150-250mg/kg KM) kann es zu Leberzellnekrosen und Leberkoma kommen. Bei Lebervorschädigung treten diese Effekte eher auf, weshalb es sich hier um eine Kontraindikation für den Einsatz von Paracetamol handelt.

Es ist in seiner intravenösen Form besonders gut zur postoperativen Schmerztherapie geeignet.

In der Kinderheilkunde hat es sich fest etabliert, allerdings eher aufgrund des Fehlens von Alternativen (nicht vorhandene antikonvulsive Effekte).

Pyrazolone

Zu dieser Gruppe gehört:

1. Metamizol= Novaminsulfon
2. Phenazon

Nach Gabe von Metamizol sind Agranulozytosen angeblich relativ häufig (1:1 Mio bis 1:5 000!). Aus diesem Grund ist die Substanz in den USA, England und anderen Ländern nicht mehr zugelassen. Die darüber publizierten Statistiken sind umstritten. Man geht heute davon aus, dass diese Nebenwirkung sehr selten auftritt ca 1: 100 000 bis 1: 1 Mio Anwendungen. In einigen Ländern wie z.B. der BRDist Metamizol als Analgetikum weit verbreitet, da die Agranulozytose als selten und reversibel angesehen wird. Es wird wegen seiner guten Magenverträglichkeit, wegen seiner guten Wirksamkeit und wegen seines geringen Suchtpotentials sehr geschätzt.

Praktiker empfehlen die häufige Kontrolle des Blutbildes bei Anwendung über mehrere Tage, sowie die Aufklärung der Patienten über o.g. Nebenwirkungen vor Anwendung.

Analgetisch wird Metamizol die gleiche Potenz wie Tramal zugeschrieben, wobei dem Metamizol die subjektive Beeinträchtigung des Opioidsfehlt.

Nichtopioide Analgetika ohne antiphlogistische und antipyretische Eigenschaften

Zu dieser Gruppe gehört:

1. Flupirtin

Quellen

1. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Kardiovaskuläre Nebenwirkungen sind ein Klasseneffekt aller Coxibe: Konsequenzen für ihre zukünftige Verordnung. Deutsches Ärzteblatt, 49/2004. S. A3365

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