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Tacrolimus
Tacrolimus (auch FK506 oder FK-506) ist ein Arzneistoffaus der Gruppe der Immunmodulatorenoder Calcineurinhemmer, der 1994 erstmals von der FDA zugelassen wurde. Tacrolimus wird als selektives Immunsuppressivumgegen Abstoßungsreaktionenbei der Organtransplantation(Handelsname: Prograf®), sowie als Alternative zu den Glucocorticoidenbeim atopischen Ekzem(Handelsname: Protopic®) verwendet.
StrukturEs handelt sich um ein makrozyklisches Lactonmit einem Molekulargewichtvon 804.0 Dalton. Es konnte 1987 erstmals von japanischen Wissenschaftern aus dem BakteriumStreptomycestsukubaensis isoliert wurden. Der äußerst hydrophobeCharakter des Moleküls hat bedeutende Auswirkungen auf die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten von Tacrolimus als Arzneimittel. WirkungTacrolimus wirkt immunsuppressiv und antimikrobiell. Es ist in der Wirkung mit dem MakrolidantibiotikumCiclosporinvergleichbar, kann aber in niedrigeren Dosen eingesetzt werden. WirkungsmechanismusTacrolimus greift in den Stoffwechsel von T-Zellenein und hemmt deren Aktivität. Es bindet an den cytosolischen Rezeptor, einem sogenannten Immunophilininnerhalb der Zielzelle. Der Komplex aus Immunophilin und Tacrolimus lagert sich an die Serin-Threonin-Phosphatase Calcineurin. Calcineurin kann nun nicht mehr aktiviert werden. Dadurch werden vermindert Cytokine (z.B. IL-2, c-myc, IL-3, TNF?, IFN-?) in den T-Zellen synthetisiert und daraus freigesetzt, wodurch die Reaktion des Immunsystemsauf transplantierte Organe unterbunden wird. Tacrolimus läßt sich damit in Bezug auf den Wirkmechanismus mit Ciclosporinvergleichen. VerwendungTacrolimus wird einerseits systemisch (intravenös oder oral) als Immunsuppressivum bei Organtransplantationen verwendet, um die Abstoßung des transplantierten Organs zu verhindern. Es spielt dabei eine Rolle bei der Transplantation von Knochenmark, Leber, Herz, Niere und Haut. Andererseits konnte man seit einigen Jahren bei der Behandlung von atopischen Ekzemen mit Tacrolimus als Bestandteil einer Hautsalbe Erfolge feiern. Es wirkt dabei als Entzündungshemmer ähnlich den Corticoiden, wenngleich schwächer, dafür selektiver als diese. Als Alternative zu den Glucokortikoiden versprach man sich vor allem weniger Nebenwirkungen von den sogenannten topischen Immunmodulatoren. Allerdings wird dies in letzter Zeit durch Gesundheitswarnungen der Arzneimittelbehörden einigermaßen relativiert. NebenwirkungenBezüglich der Nebenwirkungenist eine Unterscheidung zwischen der Anwendung als Immunsuppressivums und der als topisches Arzneimittel für Ekzeme zu treffen. Bei systemischer Anwendung zu nennen sind Nephrotoxizitätund Neurotoxizität. Außerdem trat eine Häufung von Krebs, speziell von Lymphomenauf. Weiters zentralnervöse Störungen wei Schwindel, Sehstörungen, Depressionen, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit. Auch Bluthochdruck, Krämpfe, Hypomagnesämie, Diabetes, Appetitlosigkeit und Hyperglycämie. Die Anwendung auf der Haut verursacht sehr häufig Brennen, Juckreiz, Hitzegefühl und Rötung besonders am Beginn einer Behandlung. Da es verschiedene Gründe zur Annahme gibt, daß auch die dermale Anwendung zu Krebsformen führen kann, hat die FDAim Februar 2005 eine Gesundheitswarnung für die topisch anzuwendenden Tacrolimus-Arzneimittel erlassen. Die Anwendung wird darin nur als Reservemedikament bei ausbleibendem Erfolg mit anderen Präparaten empfohlen. Die behandelten Patienten sollen außerdem nicht unter zwei Jahre sein, die Behandlung soll nur kurz oder in Intervallen mit kleinen Wirkstoffmengen erfolgen. Immungeschwächte Personenn sind von der Behandlung ausgeschlossen. Auch die Europäische Arzneimittelagentur (EMEA) prüft seither die Kanzerogenität verstärkt. Der Abbaumechanismus (Cytochrom P450) gibt außerdem Anlaß zur Vorsicht bei Vielfachmedikation sowie dem Genuß von Grapefruitsaft. Links
Literatur
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